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111 | 2012
Annuaire du Collège de France 2010-2011
Résumé des cours et travaux 111e année
Professeurs honoraires

Fondements et principes de la reproduction humaine, 1993-1998

Étienne-Émile Baulieu
p. 823-826

Texte intégral

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1(Ce résumé inclut les travaux accomplis entre les mois de juillet 2010 et juin 2011.)

2Avec mes collaborateurs, cette année a été exclusivement consacrée à des orientations physiopathologiques et thérapeutiques concernant les altérations du cerveau, à la suite de nos observations initiales sur la production et les effets nerveux de molécules stéroïdes (les stéroïdes sont des dérivés du cholestérol seulement connus pour leurs synthèses dans les glandes endocriniennes et leurs activités hormonales jusqu’à la découverte des « neurostéroïdes » [1]).

3La participation des stéroïdes au fonctionnement cérébral a non seulement permis d’observer les mécanismes nouveaux de leurs effets sur le système nerveux, très différents de ceux impliqués dans les fonctions hormonales, mais aussi de découvrir des activités normales et pathologiques dont la cause ou le traitement n’ont chimiquement plus rien de commun avec les stéroïdes.

I. INSERM et fondations ; maladie d’Alzheimer et démences tauopathiques

4En qualité de responsable d’une des deux équipes de l’unité de recherche INSERM UMR 788 « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille », j’ai beaucoup travaillé sur les conséquences de la découverte publiée en 2010 ([2]) d’une interaction physique et fonctionnelle entre la protéine Tau et la protéine FKBP52. L’altération de Tau (une protéine associée aux microtubules et en favorisant la polymérisation physiologiquement) est, en particulier dans la maladie d’Alzheimer, associée à son hyperphosphorylation et à la formation de buissons (« tangles »), anomalie déjà remarquée depuis 100 ans, et presque totalement incomprise jusqu’à récemment (voir [3], publication du Dr. Michel Goedert, Cambridge, G.B., qui a récemment cosigné notre travail cité plus haut [2]). Des anomalies de Tau sont aussi retrouvées dans d’autres démences (d’où leur regroupement sous le nom de « tauopathies ») comme la maladie de Pick, la démence fronto-temporale avec parkinsonisme associé au chromosome 17, etc.)

5La protéine FKBP52, découverte en 1994, associée aux récepteurs des stéroïdes hormonaux et sans propriété cérébrale connue (cf. [4]), s’oppose à l’effet de Tau sur les microtubules [2]. Nous avons montré la colocalisation des deux protéines dans le cerveau de personnes décédées sans altération neurodégénérative (cf. [5], soumis pour publication). Au contraire, il n’y a pas de colocalisation FKBP52-Tau dans les cerveaux des malades d’Alzheimer, de FTLD17 et autres tauopathies [5], obtenus grâce au Pr. Charles Duyckaerts, directeur du laboratoire de neuropathologie de la Salpêtrière. De plus, et peut-être surtout, nous avons remarqué la diminution notable (≥ 50 %) de FKBP52 dans le cerveau de toutes les démences, corrélée le plus souvent avec une augmentation de Tau, pathologique et présumablement pathogénique.

6Les recherches en cours s’appuient sur ces observations : d’une part, en collaboration avec le Dr. Guy Lippens (CNRS, université de Lille), nous étudions l’interaction Tau-FKBP52 par résonance magnétique nucléaire (NMR), ce qui permet de préciser les acides aminés en cause dans l’interaction et de commencer à analyser au plan physique les effets des ligands de FKBP52 qui pourraient s’avérer thérapeutiques dans les démences. In vivo, nous avons mis en place l’étude d’un modèle de tauopathie chez la souris, appelé « hTau » car il exprime la protéine humaine au lieu de la protéine Tau de souris, en collaboration avec le Dr. Marie-Christine Pardon, à l’université de Nottingham (département de neuroscience). Chez le poisson-zèbre, étudié avec le Dr. Marcel Tawk (article en préparation), nous avons déjà démontré l’interaction de FKBP52 et de Tau en utilisant un morpholino de la première. Dans toutes ces études, nous rechercherons l’effet possible de petites molécules connues pour se lier à FKBP52, les changements éventuels de la propriété peptidyl-prolyl isomérase (« rotamase »), et si possible la modification via son interaction avec Tau de la pathologie de cette dernière.

7Les petites molécules sont a priori – dans notre stratégie – des dérivés de FK506 et de la Rapamycine qui eux-mêmes se lient et bloquent la fonction rotamase de FKBP52 : certaines sont déjà connues, d’autres doivent être synthétisées.

8Pour ces recherches, nous avons l’appui de deux petites associations : « Fondation Vivre longtemps » et « Institut Baulieu » qui, pour leur gestion, sont aidées par la Fondation des Caisses d’Epargne pour la Solidarité et la Fondation nationale de gérontologie.

9Au titre de 2011-2013, nous avons reçu au mois de juin l’annonce d’un contrat de l’Agence nationale de la recherche.

II. MAPREG : une « biotech » ciblant les microtubules cérébraux avec des dérivés stéroïdes

10À la suite de la découverte des « neurostéroïdes » [1], l’étude du mécanisme d’action de la prégnènolone (métabolite du cholestérol) dans le cerveau a mis en évidence un « récepteur » différent de ceux des stéroïdes hormonaux, nucléaires ou membranaires : il s’agit de MAP2, une protéine associée aux microtubules et stimulée par la prégnènolone qui en augmente la polymérisation de la tubuline et permet un effet neuroprotecteur.

11Notre petite société biotechnologique MAPREG a basé ses recherches sur cette propriété, et plusieurs effets thérapeutiques ont été étudiés. Les travaux ont été systématiquement effectués avec le stéroïde 3-methoxy-prégnènolone (« MAP4343 »), actif au moins autant que la prégnènolone et n’étant pas susceptible de se métaboliser en composés hormonalement actifs. Les recherches ont inclus une étude complète de l’absence de toxicité de ce produit semi-synthétique chez l’animal et chez l’homme.

121. Sur les modèles que sont plusieurs sortes de traumatismes de la moelle épinière pratiqués chez le rat, des résultats positifs et la démonstration de son innocuité ont été publiés ([6]), qui ont permis d’obtenir de l’AFSSAPS l’autorisation de pratiquer une phase I chez l’homme. Elle s’est terminée au mois de mai 2011, et un projet de phase II a été mis au point avec le Pr. Hugues Pascal-Moussellard, chef de service de traumatologie de la Pitié-Salpêtrière, et spécialisé dans les lésions de la colonne vertébrale. Le développement clinique recherché grâce à la collaboration des neurologues de la Salpêtrière (responsable Dr. Jean-Christophe Corvol) concerne la prévention du développement des paraplégies post-traumatiques.

132. Un programme de traumatismes cérébraux, demandé et soutenu par la division de recherche du service de santé des armées des États-Unis est en cours, en collaboration avec le laboratoire du Dr. Laurent Bezin (CNRS) à Lyon et de l’Institut de médecine navale du service de santé des armées (Toulon). Les résultats de deux séries d’études sont attendues à la fin de 2011.

143. Sur la base d’observations faites par le Dr. Massimiliano Bianchi au cours de sa thèse, ce chercheur, engagé par MAPREG, a pu démontrer avec son groupe que le MAP4343 était susceptible de modifier les anomalies de la tubuline qui accompagnent les états dépressifs expérimentaux. Ce travail indique chez le rat une activité anti-dépressive du MAP4343 plus rapide et sans effet secondaire si on la compare aux produits actuellement utilisés chimiquement comme anti-dépresseurs (type SSRI : Prozac). Les résultats comportementaux et biochimiques ont convaincu l’organisation européenne EUROSTARS de soutenir nos efforts et un programme de deux ans et demi « DEPSTER » a été approuvé. Il associe MAPREG au centre de primatologie du Pr. Eberhard Fuchs à Göttingen (Allemagne) et le laboratoire du Pr. Aleksander Mathé au Karolinska Institute. Une première publication est prévue pour la fin de l’année 2011.

154. Nouveaux dérivés. En recherchant des « prodrogues » de MAP4343 avec le laboratoire IDEALP Pharma (Lyon), nous avons observé pour la première fois un dérivé de structure nouvelle (brevet en cours de rédaction), également sans propriété hormonale, et ayant une activité très voisine de MAP4343, ce qui permet d’élargir les indications de cette stratégie microtubulaire.

Références

[1] Baulieu E.E., « Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system »,in Conn P.M. (éd.), Recent Progress in Hormone Research, The Endocrine Society Press, Bethesda, 52, 1997, 1-32.

[2] Chambraud  B., Sardin E., Giustiniani J., Dounane O., Schumacher M., Goedert M. et Baulieu E.E., « A role for FKBP52 in Tau protein function », PNAS, 107, 2010, 2658-2663.

[3] Goedert M., Wischik C.M., Crowther R.A., Walker J.E., Klug A., « Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: Identification as the microtubule-associated protein tau », PNAS, 85, 1988, 4051-4055.

[4] Lebeau M.C., Myagkikh I., Rouvière-Fourmy N., Baulieu E.E., Klee C.B., « Rabbit FKBP-59/HBI does not inhibit calcineurin activity in vitro », Biochem. Biophys. Res. Commun, 203, 1994, 750-755.

[5] Giustiniani J., Sineus M., Sardin E., Dounane O., Panchal M., Sazdovitch V., Duyckaerts C., Chambraud B. et Baulieu E.E., « Decrease of brain FKBP52: a function in human tauopathies? », Journal of Alzheimer’s Disease, 29, issue 2, 2012.

[6] Duchossoy Y., David S., Baulieu E.E., Robel P., « Treatment of experimental spinal cord injury with 3b-methoxy-pregnenolone », Brain Research, 1403, 2011, 57-66.

Activités diverses

16Président du conseil scientifique d’« Équilibres et Populations ».

Président de la Fondation des Amis des Sciences (Académie des sciences).

Président du sous-groupe médical « Solidarité Japon », institué par l’Académie des sciences à la suite de la catastrophe provoquée par le tremblement de terre et le tsunami de Fukushima.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 111e année, Collège de France, Paris, avril 2012, p. 823-826. ISBN 978-2-7226-0156-7

Référence électronique

Étienne-Émile Baulieu, « Fondements et principes de la reproduction humaine, 1993-1998 », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 111 | 2012, mis en ligne le 22 novembre 2013, consulté le 23 février 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/1669

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Auteur

Étienne-Émile Baulieu

Membre de l’Institut (Académie des sciences)

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