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108 | 2008
Annuaire du Collège de France 2007-2008
Résumé des cours et travaux 108e année
Equipes accueillies

Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux

Inserm U 667
Jean-Michel Deniau
p. 964-969

Texte intégral

1Nos recherches portent sur les ganglions de la base, structures sous corticales impliquées dans le contrôle adaptatif du comportement. Connectées au système limbique et aux centres de planification et d’exécution motrice, les ganglions de la base participent à la sélection des actions appropriées au contexte environnemental en tenant compte de facteurs motivationnels et de l’expérience passée. Le dysfonctionnement pathologique des ganglions de la base est responsable de troubles moteurs et cognitifs. Dans une perspective à la fois fondamentale  et thérapeutique, notre groupe étudie les propriétés fonctionnelles normales et pathologiques de ces réseaux neuronaux.

Interactions synaptiques et transfert des informations corticales dans le striatum

2Équipe : E. Fino, C. Gras, V. Paillé, V. Goubard, C. Bosch, L. Venance

Interactions entre neurones striataux

3Le striatum est la structure d’accès des informations corticales aux ganglions de la base. Les neurones de projection striataux (NETM, neurones épineux de taille moyenne), sont interconnectés par des synapses chimiques et électriques. Afin de déterminer l’organisation de ces interactions locales par rapport à l’organisation anatomo-fonctionnelle du striatum, nous utilisons des souris D1/EGFP et D2/EGFP (Gensat Project) qui permettent de visualiser les NETM exprimant les récepteurs dopaminergiques de type D1 ou D2. Les NETM engagés dans les deux circuits de sortie du striatum, les voies directe et indirecte expriment respectivement les récepteurs D1 et D2. Par des enregistrements en double patch-clamp sur tranches de cerveau, nous avons montré que les NETM de la voie directe et ceux de la voie indirecte sont couplés par des synapses GABAergiques unidirectionnelles. Par ailleurs, nous étudions l’impact des interneurones striataux sur le transfert des informations cortico-striatales.

Interactions neurone-glie et transfert cortico-striatal

4Le concept de synapse tripartite (éléments pré-, post-synaptiques et gliaux) reconnaît aux cellules gliales un rôle majeur dans la transmission synaptique. D’un point de vue thérapeutique, il est important de considérer l’état du réseau glial car, assurant le lien entre le milieu intérieur et les neurones, les cellules gliales participent à l’acheminement de molécules métaboliques ou thérapeutiques vers le réseau neuronal. Par des enregistrements en double patch-clamp d’un astrocyte et d’un NETM associés à une stimulation corticale, nous avons enregistré et caractérisé pharmacologiquement les courants astrocytaires générés par le transport du glutamate et du GABA. Nous étudions désormais l’impact de ces transports gliaux sur la transmission et les plasticités synaptiques cortico-striatales, ainsi que les phénomènes de plasticité au niveau des cellules gliales.

Plasticité synaptique cortico-striatale de type « spike-timing dependent-plasticity » (STDP)

5La rencontre quasi-coïncidente d’une activation pré-synaptique avec la rétro-propagation d’un potentiel d’action dans l’arbre dendritique, entraîne des changements d’efficacité synaptique à long terme. Classiquement, un décalage négatif de la stimulation post-synaptique par rapport à celle pré-synaptique induit une dépression synaptique, tandis qu’un décalage positif induit une potentialisation. De manière surprenante, nous avons observé une plasticité « inverse » au niveau cortico-striatal : un décalage négatif induit une potentialisation à long terme (LTP) et un décalage positif une dépression (LTD). Cette plasticité « inverse », observée pour la première fois chez les mammifères indique une spécificité du codage au niveau de l’axe cortico-striatal.

6En plus des NETM, le striatum est composé d’interneurones cholinergiques et GABAergiques. Ces interneurones ont un poids synaptique important sur les NETM et moduleraient efficacement la transmission cortico-striatale. Nous avons montré que les interneurones striataux peuvent développer de puissantes plasticités synaptiques de type STDP et que celles-ci montrent des spécificités cellulaires. Les interneurones cholinergiques montrent une STDP « inverse », similaire à celle des NETM, tandis que les interneurones GABAergiques développent une STDP classique, similaire à celle décrite dans différentes structures du SNC des mammifères.

Plasticité intrinsèque dans le cortex somatosensoriel et intégration sensorielle dans le circuit corticostriatal

7Équipe : S. Mahon, S. Charpier, M. Pidoux, J. Paz

8Il est admis que les processus d’apprentissage et de mémorisation résultent de modifications « expérience-dépendante » dans la force des connexions synaptiques. Des études in vitro ont révélé que l’excitabilité intrinsèque neuronale peut être modifiée durablement par l’activité préalable, suggérant un rôle des propriétés électriques non synaptiques dans les mécanismes de mémorisation. L’existence d’une telle plasticité intrinsèque et ses propriétés d’induction et d’expression dans des conditions physiologiques restaient à préciser. Par des enregistrements intracellulaires in vivo chez le rat, nous avons montré que des conditionnements cellulaires, « mimant » l’activité de décharge naturelle des neurones du cortex somatosensoriel, induisaient des changements durables dans l’excitabilité intrinsèque de ces cellules. Cette plasticité intrinsèque s’exprimait de manière bidirectionnelle (dépression ou potentialisation) en modifiant l’intensité du courant liminaire (« seuil ») pour le déclenchement de potentiels d’action, ou la pente de la relation courant injecté-fréquence moyenne de décharge (« gain »). Ces modifications d’excitabilité pouvaient favoriser la genèse de potentiels d’action sur les réponses évoquées par des stimulations naturelles des vibrisses sans modifier la force synaptique.

Rôle du cortex somatosensoriel dans la genèse des crises d’absence

9Équipe : S. Charpier, S. Mahon, P.O. Polack

10Nous étudions les mécanismes de déclenchement et de contrôle des épilepsies-absences en utilisant le rat GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg) comme modèle expérimental. Nous avons mis en évidence que les neurones du cortex somatosensoriel présentent des décharges épileptiques précédant celles des autres neurones corticaux et thalamiques. Par des blocages pharmacologiques de l’activité du cortex somatosensoriel et de régions corticales distantes, nous avons montré que la région faciale du cortex somatosensoriel était suffisante et nécessaire pour initier les crises, démontrant ainsi que cette région corticale constitue un véritable « foyer » épileptique. De plus, les drogues « anti-absence » utilisées en clinique humaine pouvaient « convertir » les neurones ictogéniques du foyer en neurones « normaux ».

Synchronisation excessive dans la bande de fréquence bêta et interruption de la transmission dopaminergique

11Équipe : B. Degos, N. Maurice

12Chez les patients parkinsoniens comme dans les modèles animaux de la maladie, on note une synchronisation excessive de l’activité électro-encéphalographique (EEG) dans la bande de fréquence bêta (15-35 Hz). Il a été proposé que cette synchronisation excessive joue un rôle central dans la mise en place de l’akinésie parkinsonienne.

13Nous avons révélé que la synchronisation excessive dans la bande de fréquence bêta apparaît de façon progressive et retardée suite à la lésion des neurones dopaminergiques de la substance noire. L’expression de ce phénomène dépend de l’état de vigilance de l’animal. Elle apparait durant l’éveil et le sommeil paradoxal, mais jamais durant le sommeil lent. Nous avons démontré pour la première fois un décalage temporel net entre la mise en place de l’akinésie, observée dès le premier jour post-lésionnel, et la synchronisation excessive dans la bande de fréquence bêta qui nécessite plusieurs jours pour apparaître. La synchronisation excessive dans la bande bêta était plus forte dans le cortex moteur que dans le cortex somatosensoriel et chez les animaux lésés unilatéralement par rapport aux animaux lésés bilatéralement. Cette synchronisation excessive était accompagnée par une augmentation de cohérence entre l’activité des cortex moteur et somatosensoriels.

14Ces données suggèrent que l’hyper-synchronisation bêta est générée par des processus de plasticité dont le décours temporel est retardé par rapport à l’akinésie. Ce phénomène ne reflète pas uniquement les changements plastiques induits par l’interruption de la transmission dopaminergique au sein des réseaux reliant le cortex cérébral aux ganglions de la base, mais traduit également l’état cérébral nécessaire à son expression.

Rôle des interneurones cholinergiques et des circuits locaux striataux dans la physiopathologie des ganglions de la base

15Équipe : M.L. Kemel, S. Pérez, V. Aliane, C. Deschamps

Impact de la dénervation dopaminergique nigro-striatale ou d’un traitement par la cocaïne sur l’expression des MORs et la régulation enképhaline/MOR de la libération de l’acétylcholine

16Dans le territoire limbique du striatum, les récepteurs opioïdes de type mu (MORs) sont présents sur les neurones efférents des striosomes et les interneurones cholinergiques (Jabourian et al. 2005). L’expression de ces récepteurs est inversement régulée par la transmission dopaminergique : en absence de dopamine (DA), les neurones efférents n’expriment plus de MORs alors qu’ils sont toujours présents sur les interneurones cholinergiques. Une régulation inverse est obtenue en présence de cocaïne qui provoque une augmentation des taux extracellulaires de DA. Les régulations enképhaline (ENK)/MORs de la libération de l’acétylcholine (ACh) sont en accord avec l’expression des MORs dans les différentes situations analysées.

Interaction entre les régulations ENK/MOR et tachykinines/NK1 de la libération de l’ACh dans le territoire limbique/PF du striatum dorsal

17Les récepteurs NK1 aux tachykinines sont co-exprimés avec les MORs dans les interneurones cholinergiques du territoire limbique du striatum dorsal. Le blocage simultané des contrôles DA/D2 et ENK/MORs inhibiteurs de la transmission cholinergique a permis de révéler la facilitation tachykinines/NK1 de la libération de l’ACh via le sous-type du récepteur NK1, le « new NK1 sensitive » qui présente un profil pharmacologique particulier. Dans ce territoire, les tachykinines participent à l’hypercholinergie striatale observée lors de la dégénérescence du système nigro-strié. Les antagonistes ayant une bonne affinité pour le récepteur « new NK1 sensitive » pourraient contribuer au rétablissement de ce déséquilibre.

18Ces données montent le rôle important que jouent les peptides, opioïdes et tachykinines, dans le contrôle de la « balance DA-ACh » au niveau du striatum dorsal et tout particulièrement lors de l’altération de la transmission dopaminergique. Ils pourraient être à l’origine de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement symptomatique de certaines pathologies associées au dysfonctionnement des ganglions de la base.

Modulation dopaminergique du transfert des informations au niveau du cortex préfrontal (CPF)

19Les comportements ciblés résultent du transfert d’informations à partir d’aires sous-corticales sensorielles et limbiques vers le cortex préfrontal où elles sont intégrées et transférées vers les aires motrices pour l’accomplissement d’un comportement donné.

20Après avoir établi des critères d’identification électrophysiologique des interneurones du CPF, nous avons montré que l’hippocampe active directement les interneurones préfrontaux qui en retour court-circuitent l’activité des cellules pyramidales par un mécanisme d’inhibition directe. Nous avons pour la première fois in vivo révélé l’effet induit par l’application de DA ou la stimulation de l’aire tegmentale ventrale (ATV) sur l’activité des interneurones du PFC. L’application iontophorétique de DA ou la stimulation de l’ATV réduit la fréquence de décharge des interneurones et cet effet implique les récepteurs D1 et D2. Cet effet dépresseur est parfois bloqué par un antagoniste des récepteurs GABAA, suggérant que la DA peut agir au niveau post-synaptique, mais également pré-synaptique. Nous avons étudié l’effet modulateur de la DA sur les entrées issues de l’hippocampe. L’application locale de DA ou la stimulation de l’ATV réduit l’intensité de la réponse excitatrice évoquée au niveau des interneurones (probabilité de décharge et nombre de potentiels d’action par réponse). Cette réduction d’intensité est souvent accompagnée par une focalisation temporelle de la réponse.

21Ces résultats suggèrent que les processus d’inhibition directe au niveau du CPF concourent à une augmentation du rapport signal-bruit, et la modulation dopaminergique de la réponse des interneurones aux afférences hippocampiques entraîne une plus grande précision temporelle des signaux inhibiteurs. D’un point de vue pathologique, l’hypodopaminergie du CPF décrite dans la schizophrénie pourrait provoquer une perte de la modulation temporelle de l’activité des interneurones et donc altérer les traitements cognitifs par les circuits préfrontaux.

Bibliographie

22Fino E., Glowinski J., Venance L. Effects of acute dopamine depletion on the electrophysiological properties of striatal neurons. Neuroscience Research, 58, 30-316 (2007).

Polack P.O., Guillemain I., Hu E., Deransart C.V., Depaulis A., Charpier S. Deep layer somatosensory cortical neurons initiate spike and wave in a genetic model of absence seizures. J Neurosci, 27 (24) 6590-6599 (2007).

Perez S., Soucy A., Deniau J.M., Kemel M.L. Tachykinin regulation of cholinergic transmission in the limbic/prefrontal territory of the rat dorsal striatum : implication of new neurokinine 1-sensitive receptor binding and interaction with enkephalin/mu opioid receptor transmission. J Neurochem, 103 : 2153-2169 (2007).

Fino E., Deniau J.M., Venance L. Cell-specific spike-timing-dependent plasticity in GABAergic and cholinergic interneurons in corticostriatal rat brain slices. J Physiol, 586.1, 265-282 (2008).

Vandecasteele M., Glowinski J., Deniau J.M., Venance L. Chemical transmission between dopaminergic neuron pairs. Proc Natl Acad Sci USA, 105 n° 12, 4904-4909 (2008).

Degos B., Deniau J.M., Le Cam J., Mailly P., Maurice N. Evidence for a direct subthalamo-cortical loop circuit in the rat. Eur J Neurosci, 27, 2599-2610 (2008).

Gras C., Amilhon B., Lepicard E., Poirel O., Vinatier J., Herbin M., Dumas S., Tzavara E., Wade M.R., Nomikos G., Hanoun N., Saurini F., Kemel M.L., Gasnier B., Giros B., El Mestikawy S. The vesicular glutamate transporter VGLUT3 synergizes striatal acetylcholine tone. Nature Neuroscience, 1-9 (2008).

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 108e année, Collège de France, Paris, décembre 2008, p. 964-969. ISBN 978-2-7226-0082-9

Référence électronique

Jean-Michel Deniau, « Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 108 | 2008, mis en ligne le 24 juin 2010, consulté le 22 février 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/254

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Auteur

Jean-Michel Deniau

Responsable de l’équipe « Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux » (Inserm U 667) accueillie au Collège de France.

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