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113 | 2014
Annuaire du Collège de France 2012-2013
Résumé des cours et travaux 113e année
Professeurs honoraires

Génétique moléculaire, 1993-2003

Pierre Chambon
p. 848-852

Texte intégral

Travaux réalises à l’IGBMC (2011-2013)

« Widespread negative response elements mediate direct repression by agonist – liganded glucocorticoid receptor », Surjit M., Ganti K.P., Mukherji A., Ye T., Hua G., Metzger D., Li M., Chambon P., Cell. (2011) 145, 224-41.

1Qu’une seule hormone, le cortisol chez l’homme et le corticostérone chez les rongeurs, liée à un seul récepteur nucléaire, le récepteur (GR) des glucocorticoïdes (GC), puisse avec précision et de manière coordonnée contrôler la transcription de milliers de gènes impliqués dans des fonctions vitales, dans essentiellement toutes les cellules d’un organisme tout au long de la vie des vertébrés, est simplement remarquable. Deux mécanismes moléculaires sous-jacents avaient été caractérisés : d’une part une transactivation « directe » de la transcription par liaison « directe » du GR (associé à un agoniste glucocorticoïdique) à un élément de réponse présent dans les gènes-cibles (éléments (+)GRE), et d’autre part une transrepression « indirecte » résultant de la fixation du GR ligandé à des facteurs activant la transcription (tels que NF–κB et AP–1), qui sont eux-mêmes directement liés à des sites de liaison spécifique localisés au niveau des promoteurs des gènes-cibles.

2Ce que nous avons démontré dans cette étude, c’est qu’en fait il existe un troisième mécanisme intervenant dans le contrôle de l’expression des gènes par les glucocorticoïdes : la transrépression « directe » résultant de l’association du GR lié à un agoniste aux corépresseurs SMRT/NCoR, pour ensuite se fixer sans intermédiaire à une famille de sites de liaison « négatifs » (nGRE) (non apparentés aux sites (+)GRE) présents dans la région « promotrice » de gènes-cibles.

3Un tel mécanisme qui n’a pas de précédent dans le domaine des récepteurs nucléaires, introduit un nouveau paradigme dans le mode d’action des corticoïdes, à savoir que des variations du taux d’un seul ligand peut contrôler concomitamment deux groupes de gènes-cibles se liant à des éléments de réponse (+)GRE et nGRE, respectivement présents dans des gènes dont la transcription est activée et dans ceux dont elle est réprimée. Une telle possibilité convient remarquablement bien à la voie de signalisation par les glucocorticoïdes, car leur sécrétion surrénalienne varie selon le cycle circadien et le niveau de stress. Ainsi, en cas de stress, une même augmentation de cette sécrétion induira des effets opposés sur deux groupes de gènes, en stimulant ceux possédant un éléments de réponse (+)GRE et en réprimant ceux possédant un élément de réponse nGRE, pouvant ainsi contribuer de façon synergique au contrôle d’évènements physiologiques, tels que l’hyperglycémie induite par le stress : les gènes impliqués dans la synthèse de l’insuline et de son récepteur possèdent en effet des éléments nGRE et sont de ce fait réprimés ; tandis que ceux impliqués dans la néoglucogenèse qui contiennent des éléments (+)GRE sont activés.

4Par ailleurs, notre étude suggère la possibilité de synthétiser des glucocorticoïdes « dissociés » qui ne conserveraient que l’activité bénéfique thérapeutique anti-inflammatoire des GCs (voir l’article suivant pour une discussion plus approfondie).

« Homeostasis in intestinal epithelium is orchestrated by the circadian clock and microbiota cues transduced by TLRs », Mukherji A., Kobiita A., Ye T., Chambon P., cell. (2013) 153, 812-27.

5Dans le cadre du dialogue symbiotique existant entre le tube digestif et le microbiote qui le colonise, nous avons analysé, au niveau de l’expression des gènes, le rôle joué dans le contrôle de l’homéostasie des cellules épithéliales (ICE) de l’intestin par des informations provenant des bactéries commensales. En recherchant les déficiences présentées par ces cellules épithéliales chez des souris dépourvues de microbiote intestinal, nous avons découvert que ce dialogue implique non seulement des signaux bactériens (MAMPs pour Microbiota-Associated Molecular Patterns, tels que le LPS) interagissant avec les récepteurs toll-like (TLRs) des cellules épithéliales, mais nécessitait en outre l’intégrité de l’horloge circadienne qui ouvre une fenêtre temporale durant laquelle les signaux bactériens MAMPs peuvent être transduits par les PPRs (pour «Pattern Recognition Receptors) : les TLRs et les NLRs présents à la surface et à l’intérieur de ces cellules épithéliales intestinales.

6En effet, grâce aux activités transcriptionnelles opposées de deux composés de l’horloge circadienne (les récepteurs nucléaires RORα et RevErbα) qui régulent la transcription de gènes-cibles dans les cellules épithéliales, les signaux arythmiques « continus » envoyés par les bactéries sont convertis en activité circadienne rythmique de synthèse de récepteurs membranaires (TLRs) des cellules intestinales, provoquant ainsi une activation circadienne temporellement contrôlée des activités IKKβ et JNK. Ces dernières permettent ainsi d’associer temporellement les fonctions homéostatiques des gènes activés par AP1 et/ou NF–κB à des évènements circadiens qui interviennent entre ZT20 (2 heures du matin) et ZT4 (10 heures du matin) et correspondent à la « phase active de la souris ». De plus, l’expression circadienne de IKKβ et NF–κB ainsi contrôlée prévient la désorganisation de l’horloge circadienne qui serait provoquée par l’activation inappropriée de RevErbα par PPARα. Ces mécanismes assurent que pendant la phase d’activité ZT20-ZT4 les composants transactivateurs (RORα et Bmal1) et transrépresseurs (RevErbα et E4BP4) de l’horloge circadienne contrôlent correctement l’expression temporelle de deux groupes de gènes possédant des éléments de régulation « RORE » et « E-box ». Par ailleurs, en prévenant la désorganisation de l’horloge circadienne consécutive à l’éventuelle activation de RevErbα par PPARα, les MAMPs du microbiote contrôlent également la répression du répresseur E4BP4 permettant ainsi pendant la période ZT8-ZT16 (14 heures à 22 heures), qui correspond à la période de repos chez la souris, l’expression d’un groupe de gènes qui possèdent des éléments d’activation D-box et sont également impliqués dans le contrôle de fonctions homéostatiques (voir la discussion et les figures 2 et S2 de la publication).

Recherches en collaboration (juillet 2011-août 2013)

Mutagénèse ciblée de la voie de signalisation des œstrogènes par les récepteurs ERα et ERβ

7Antal M.C., Petit-Demoulière B, Meziane H, Chambon P., Krust A., « Estrogen-dependent activation function of ERβ is essential for the sexual behavior of mouse females », Proc Natl Acad Sci U.S.A. (2012) 109, 19822-7.

Seillet C., Rouquié N., Foulon E., Douin-Echinard V., Krust A., Chambon P., Arnal J.F., Guéry J.C., Laffont S., « Estradiol promotes functional responses in inflammatory and steady-state dendritic cells through differential requirement for activation function-1 of estrogen receptorα », J. Immunol. (2013) 190, 5459-70.

Windahl S., Saxon L., Börjesson A., Lagerquist M., Frenkel B., Henning P., Lerner U., Galea G., Meakin L., Engdahl C., Sjögren K., Antal M., Krust A., Chambon P., Lanyon L., Price J., Ohlsson C., « Estrogen receptorα is required for the osteogenic response to mechanical loading in a ligand-independent manner involving its activation function 1 but not 2 », J. Bone Miner Res. (2012) 28, 291-301 [doi : 10.1002/jbmr.1754].

Zhu L., Brown W.C., Cai Q., Krust A., Chambon P., McGuinness O.P., Stafford J.M., « Estrogen treatment after ovariectomy protects against fatty liver and may improve pathway-selective insulin resistance », Diabetes. (2012) 62, 424-434 [doi : 10.2337/DD-11-1718].

Mutagénèse somatique ciblée sur d’autres voies de la signalisation par les récepteurs nucléaires dans divers types cellulaires et tissulaires

8Yamamoto Y., Yoshizawa T., Fukuda T., Shirode-Fukuda Y., YU T., Sekine K., Sato T., Kawano H., Aihara K., Nakamichi Y., Watanabe T., Shindo M., Inoue K., Inoue E., Tsuji N., Hoshino M., Karsenty G., Metzger D., Chambon P., Kato S., Imai Y., « Vitamin D receptor in osteoblasts is a negative regulator of bone mass control », Endocrinology (2013) 154, 1008-20.

McCurley A., Pires P.W., Bender S.B., Aronovitz M., Zhao M.J., Metzger D., Chambon P., Hill M.A., Dorrance A.M., Mendelsohn M.E., Jaffe I.Z., « Direct regulation of blood pressure by smooth muscle cell mineralocorticoid receptors », Nature Medicine (2012) 18, 1429–1433.

Raison D., Coquard C., Hochane M., Steger J., Massfelder T., Moulin B., Karaplis A.C., Metzger D.,Chambon P., Helwig J.J., Barthelmebs M., « Knockdown of parathyroid hormone related protein in smooth muscle cells alters renal hemodynamics but not blood pressure », Am. J. Physiol. Renal. Physiol. (2013) 305, 333-42 [doi : 10.1152/ajprenal.00503.2012].

Sekiya T., Kashiwagi I., Inoue N., Morita R., Hori S., Waldmann H., Rudensky A.Y., Ichinose H., Metzger D., Chambon P., Yoshimura A., « The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4+ T cells », Nat. Commun. (2011) 2, 269.

Sekiya T, Kashiwagi I., Yoshida R., Fukaya T., Morita R., Kimura A., Ichinose H., Metzger D., Chambon P., Yoshimura A., « Nr4a receptors are essential for thymic regulatory T cell development and immune homeostasis », Nat. Immunol. (2013) 14, 230-7.

« Modèles souris » de cancer de la prostate obtenus par mutagénèse ciblée contrôlée dans le temps

9Liu J., Pascal L.E., Isharwal S., Metzger D., Ramos Garcia R., Pilch J., Kasper S., Williams K., Basse P.H., Nelson J.B., Chambon P., Wang Z., « Regenerated luminal epithelial cells are derived from preexisting luminal epithelial cells in adult mouse prostate », Mol. Endocrinol. (2011) 11, 1849-57.

Takahashi S., Watanabe T., Okada M., Inoue K., Ueda T., Takada I., Watabe T., Yamamoto Y., Fukuda T., Nakamura T., Akimoto C., Fujimura T., Hoshino M., Imai Y., Metzger D., Miyazono K., Minami Y., Chambon P., Kitamura T., Matsumoto T., Kato S., « Noncanonical Wnt signaling mediates androgen-dependent tumor growth in a mouse model of prostate cancer », Proc Natl Acad Sci U.S.A. (2011) 108, 4938-43.

Mutagénèse somatique ciblée de divers gènes d’intérêt, contrôlée dans le temps et dans des types cellulaires choisis

10Boj S.F., Van Es J.H., Huch M., Li V.S., José A., Hatzis P., Mokry M., Haegebarth A., Van Den Born M., Chambon P., Voshol P., Dor Y., Cuppen E., Fillat C., Clevers H., « Diabetes Risk Gene and Wnt Effector Tcf7l2/TCF4 Controls Hepatic Response to Perinatal and Adult Metabolic Demand », Cell. (2012) 151, 1595-607.

Hensler M., Bardova K., Jilkova Z.M., Wahli W., Meztger D., Chambon P., Kopecky J., Flachs P., « The inhibition of fat cell proliferation by N-3 fatty acids in dietary obese mice », Lipids Health dis. (2011) 10, 128.

Holik A.Z., Krzystyniak J., Young M., Richardson K., Jardé T., Chambon P., Shorning B.Y., Clarke A.R., « Brg1 is required for stem cell maintenance in the murine intestinal epithelium in a tissue-specific manner », Stem Cells. (2013) Aug. 6 [doi : 10.1002/stem.1498].

Iglesias J., Barg S., Vallois D., Lahiri S., Roger C., Yessoufou A., Pradevand S., McDonald A., Bonal C., Reimann F., Gribble F., Debril M.B., Metzger D., Chambon P., Herrera P., Rutter G.A., Prentki M., Thorens B., Wahli W., « PPARβ/γ affects pancreatic β cell mass and insulin secretion in mice », J. Clin. Invest. (2012) 122, 4105-17.

Mori M., Gargowitsch L., Bornert J.M., Garnier J.M., Mark M., Chambon P., Metzger D., « Temporally controlled targeted somatic mutagenesis in mouse eye pigment epithelium », Genesis (2012) 50, 828-832.

Nadra K, Médard J.J., Mul J.D., Han G.S., Grès S., Pende M., Metzger D., Chambon P., Cuppen E., Saulnier-Blache J.S., Carman G.M., Desvergne B., Chrast R., « Cell autonomous lipin 1 function is essential for development and maintenance of white and brown adipose tissue », Mol Cell Biol. (2012) 32, 4794-810 [doi : 10.1128/MCB-00512-12].

Sanchez-Fernandez M.A., Sbacchi S., Correa-Tapia M., Naumann R., Klemm J., Chambon P., Al-Robaiy S., Blessing M., Hoflack B., « Transgenic mice for a tamoxifen-induced, conditional expression of the cre recombinase in osteoclasts », Plos One (2012) 7, e7592 [doi :10.1371/journalpone-0037592.]

Takeuchi J.K., Lou X., Alexander J.M., Sugizaki H., Delgado-Olguín P., Holloway A.K., Mori A.D., Wylie J.N., Munson C., Zhu Y., Zhou Y.Q., Yeh R.F., Henkelman R.M., Harvey R.P., Metzger D., Chambon P., Stainier D.Y., Pollard K.S., Scott I.C., Bruneau B.G., « Chromatin remodelling complex dosage modulates transcription factor function in heart development », Nat Commun. (2011) 187.

Woldt E., Terrand J., Mlih M., Matz R.L., Bruban V., Coudane F., Foppolo S., El Asmar Z., Chollet M.E., Ninio E., Bednarczyk A., Thiersé D., Schaeffer C., Van Dorsselaer A., Boudier C., Wahli W., Chambon P., Metzger D., Herz J., Boucher P., « The nuclear hormone receptor PPARγ counteracts vascular calcification by inhibiting Wnt5a signalling in vascular smooth muscle cells », Nat. Commun. (2012) 25, 1077 [doi: 10.1038/ncomms2087].

Yadav V.K., Oury F., Tanaka K.F., Thomas T., Wang Y., Cremers S., Hen R., Krust A., Chambon P., Karsenty G., « Leptin-dependent serotonin control of appetite: temporal specificity, transcriptional regulation, and therapeutic implications », J. Exp. Med. (2011) 208, 41-52.

Conférences sur invitation dans le cadre de congrès et colloques (octobre 2010-mai 2012)

11« Positive and Negative Control of transcription by nuclear receptors », EMBO Workshop, Retinoids 2011, IGBMC, Strasbourg, France, 22-24 septembre 2011 (keynote lecture).

« Positive and Negative Control of transcription by nuclear receptors », EMBO Conference Series, Histone Variants and Genome Regulation, IGBMC, Strasbourg, France, 12-14 octobre 2011 (keynote lecture).

« Glucocorticoïdes et répression des gènes pro-inflammatoires », Journées de Recherche Respiratoire J2R, Faculté de médecine de Toulouse, France, 21-22 octobre 2011 (invited lecture).

« Positive and negative control of transcription by nuclear receptors », 2012 Keystone Symposium on Nuclear Receptor Matrix: Reloaded, Whistler, British Columbia, Canada, 15-20 avril 2012 (keynote lecture).

« Positive and negative control of transcription by Nuclear Receptors », 6th Canadian Developmental Biology Conference, Banff, Alberta, Canada, 8-11 mars 2012 (conférencier invité).

« Positive and negative control of transcription by nuclear receptors », Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton Canada, 11-12 mars 2012 (conférencier invité).

« Towards novel anti-inflammatory drugs », « Rosalind Franklin Lecture » CMCBI Seminar Series, King’s College London, London, Royaume-Uni, 3 mai 2012 (conférencier invité).

« Molecular dissection of the signalling circuitry underlying the control of intestinal epithelial cells I(EC) homeostasis by the gut Microbiota », CIG Symposium, Lausanne, Suisse, 14-15 juin  2012 (conférencier invité).

« The birth of the Mouse Clinical Institute », ICS Symposium : La souris, modèle pour la recherche fondamentale et biomédicale, Illkirch, France, 28-29 juin 2012 (conférencier invité).

Distinctions

12Grand Officier de l’ordre national du Mérite (2012).

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 113e année, Collège de France, Paris, avril 2014, p. 848-852. ISBN 978-2-7226-0329-5

Référence électronique

Pierre Chambon, « Génétique moléculaire, 1993-2003 », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 113 | 2014, mis en ligne le 15 août 2014, consulté le 25 février 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/2677

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Auteur

Pierre Chambon

Membre de l’Institut (Académie des sciences)

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Droits d’auteur

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