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113 | 2014
Annuaire du Collège de France 2012-2013
Résumé des cours et travaux 113e année
Équipes accueillies

Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires

INSERM U 1050 / CNRS UMR 7241 (CIRB)
Catherine Llorens-Cortes
p. 941-944

Texte intégral

   

Responsable : Catherine Llorens-Cortes

Équipe : Xavier Iturrioz, Bernard Maigret, Yannick Marc, Romain Gerbier, Annette Hus-Citharel, Ji Gao, Émilie Ceraudo, Vincent Leroux, Pierre Couvineau, Rodrigo Alvear-Perez, Nadia Picco-de Mota

Recherche

Le système rénine-angiotensine (SRA) cérébral

1Dans ce système, nous avons montré dans le cerveau que l’aminopeptidase A (APA) convertit l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié qu’à l’encontre de ce qui est établi à la périphérie où l’AngII est le facteur vasoconstricteur, au niveau central, c’est l’AngIII qui augmente la sécrétion de l’arginine vasopressine (AVP) dans la circulation sanguine et exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Ceci suggère que l’APA cérébrale, l’enzyme responsable de la formation de l’Ang III, représente une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hypertension artérielle (HTA). La démonstration de cette hypothèse n’a été possible que grâce à l’étroite collaboration entre notre laboratoire et les chimistes du laboratoire du Pr B.P. Roques (INSERM U 1022). Ceux-ci ont mis à profit les informations que nous avions obtenues sur l’organisation du site actif de l’APA pour développer les premiers inhibiteurs spécifiques et sélectifs de cette enzyme dont l’EC33. Nous avons ensuite montré que l’EC33 injecté dans le cerveau chez le rat hypertendu inhibe l’activité de l’APA cérébrale, bloque la formation de l’AngIII cérébrale, et diminue la PA. Pour une utilisation clinique de ces composés, il fallait qu’ils puissent pénétrer dans le cerveau après administration par voie orale. Dans ce but, un réseau autour de ce thème réunissant modélisateurs moléculaires, chimistes, pharmacologues, cliniciens (CIC de l’HEGP, Pr M. Azizi) et industriels (Société Quantum Genomics) a été mis en place. Ceci a conduit au développement du RB150, une pro-drogue de l’EC33, qui administré oralement chez le rat hypertendu traverse les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique, pénètre dans le cerveau, inhibe l’activité de l’APA cérébrale bloquant ainsi la formation de l’AngIII cérébrale et normalise la PA pendant plusieurs heures dans deux modèles expérimentaux d’HTA, le rat DOCA-sel et le rat spontanément hypertendu. Cette baisse de PA induite par le RB150 est due à une diminution de la sécrétion de l’AVP dans la circulation sanguine, qui augmente la diurèse aqueuse et diminue ainsi le volume extracellulaire contribuant à ramener la PA à une valeur physiologique et, d’autre part, à une baisse du tonus sympathique qui aboutit à une diminution des résistances vasculaires. Le RB150 est très bien toléré après administration orale chez le rat et le chien en traitement aigu ou chronique. Il ne présente pas de risque de toxicité cardiaque et hépatique, de génotoxicité, ni d’interactions médicamenteuses. Le RB150 (renommé QGC001) a reçu début 2012, l’avis favorable de l’AFSSAPS pour le premier essai clinique chez l’Homme. Deux études cliniques de phase I (Ia et Ib) conduites chez une centaine de volontaires sains, en traitement aigu ou chronique ont confirmé que le RB150 est cliniquement et biologiquement bien toléré chez l’Homme après administration par voie orale jusqu’à 1 g par patient/jour. Ces résultats confirment que l’inhibition de l’APA cérébrale constitue une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de l’HTA et justifie d’évaluer l’efficacité clinique du RB150 chez des patients hypertendus. À l’heure actuelle les traitements contre l’HTA agissent sur les vaisseaux, le cœur ou l’élimination d’eau et de sel dans l’urine et deux voire trois traitements sont nécessaires pour normaliser la PA. L’avantage du traitement par le RB150 est qu’avec un seul traitement, en bloquant le SRA cérébral, il régulera l’activité au niveau des reins, des vaisseaux et du cœur. Une ANR RPIB (2014-2016) et un financement de la Fondation pour la recherche sur l’hypertension (2013-2015) soutiennent ce projet.

Le système apélinergique

2En recherchant un récepteur spécifique de l’AngIII, nous avons isolé chez le rat un récepteur couplé aux protéines G, qui s’est révélé être le récepteur d’un nouveau peptide, l’apéline. Nous avons caractérisé pharmacologiquement ce récepteur, établi sa distribution, ainsi que celle des neurones apélinergiques dans le cerveau de rat. Nous avons montré que l’apéline et son récepteur sont co-exprimés avec l’AVP dans les neurones magnocellulaires vasopressinergiques. Nous avons mis en évidence que l’apéline, injectée par voie centrale chez la rate en lactation, diminue l’activité électrique phasique de ces neurones et la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine, provoquant une augmentation de la diurèse aqueuse. Plusieurs études effectuées dans le laboratoire montrent que l’effet aquarétique de l’apéline ne serait pas uniquement dû à un effet central mais pourrait aussi impliquer un effet direct au niveau du rein via une augmentation du flux sanguin rénal et/ou en antagonisant l’effet de l’AVP dans les canaux collecteurs où les récepteurs de l’apéline et de l’AVP sont co-exprimés. En effet, dans le canal collecteur, l’apéline inhibe la production d’AMPc induite par la dDAVP, un agoniste des récepteurs de l’AVP de type 2. Cette inhibition de la production d’AMPc est directement reliée à une inhibition de l’insertion des aquaporines de type 2 à la membrane apicale induisant ainsi un effet diurétique. Enfin nous avons établi chez le rat déshydraté que l’apéline et l’AVP sont régulées de façon opposée afin de maintenir l’équilibre hydrique de l’organisme, en optimisant la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine et évitant ainsi une perte d’eau supplémentaire par les reins. En collaboration avec le CIC de l’HEGP, nous avons montré chez le volontaire sain que l’apéline et l’AVP sont régulées de façon opposée chez l’Homme comme chez le rongeur par les stimuli osmotiques. Chez les patients hyponatrémiques, atteints du syndrome de secrétion inappropriée d’ADH (SIADH) ou d’insuffisance cardiaque, nous avons montré que la balance apéline/AVP est déséquilibrée, contribuant au métabolisme de l’eau défaillant observé chez ces patients. L’apéline joue également un rôle important dans le contrôle des fonctions cardiovasculaires : injectée par voie intraveineuse, elle diminue la PA et augmente la force contractile du myocarde par un effet inotrope positif.

3Le récepteur de l’apéline apparaît donc être une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies cardiovasculaires et des rétentions hydriques. En collaboration avec le laboratoire du Pr M. Hibert (UMR CNRS 7200), nous avons isolé le premier agoniste non peptidique du récepteur de l’apéline, l’E339-3D6, qui présente une affinité de 100 nM. Cependant sa sélectivité et sa taille doivent être améliorées. Dans ce but, nous avons défini les éléments structuraux nécessaires à la liaison de l’apéline à son récepteur par des études structure-fonction par modélisation moléculaire et mutagénèse dirigée. Nous avons construit, trois modèles tridimensionnels (3D) du récepteur de l’apéline complexé avec l’apéline. Nous avons visualisé plusieurs interactions entre le ligand et son récepteur. L’une d’entre elles correspond à une poche aromatique qui accueille la phénylalanine C-terminale de l’apéline. La caractérisation par mutagénèse dirigée des résidus (Phe 255 et Trp 259) constituant cette poche a montré que ces résidus situés dans l’hélice VI du récepteur de l’apéline, bien que ne jouant pas de rôle dans l’affinité de l’apéline pour son récepteur ou encore dans l’activation du couplage du récepteur à la protéine Gαi, sont indispensables à son internalisation. Les autres interactions que nous avons visualisées dans ces modèles correspondent aux résidus acides présents en surface du récepteur et qui interagissent avec les résidus basiques de l’apéline. La caractérisation de ces résidus devrait permettre de vérifier leur implication dans la liaison de l’apéline à son récepteur et de valider définitivement l’un des trois modèles. Ce dernier pourra ensuite être utilisé pour des campagnes de criblage in silico de chimiothèques virtuelles.

Publications

4Galanth C., Hus-Citharel A., Li B. et Llorens-Cortes C., « Apelin in the control of body fluid homeostasis and cardiovascular functions », Curr. Pharm. Des., 18, 2012, 789-98.

Marc Y., Gao J., Balavoine F., Michaud A., Roques B. et Llorens-Cortes C., « Central antihypertensive effects of orally active aminopeptidase a inhibitors in spontaneously hypertensive rats », Hypertension, 60, 2012, 411-8 [doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.190942].

Iturrioz X., O-Wang J., Cooper M.D., et Llorens-Cortes C., « Glutamyl Aminopeptidase Handbook of proteolytic enzymes », A. Barret, N.D. Rawlings and J. Woessner Ed., Academic press, 2012, 410-414.

Llorens-Cortes C. et Moos F., « Apelin and vasopressin : two work better than one » J. Neuroendocrinol., 27, 2012, 1085-6 [doi: 10.1111/j.1365-2826.2012.02316.x].

Iturrioz X. et Llorens-Cortes C., « Apelin. In Handbook for Biologically Active Peptides », A.J. Kastin, Ed. Elsevier, 2013, 715-723.

Huang B.S., Ahmad M., White R.A., MARC Y., Llorens-Cortes C. et Leenen F.H.H., « Inhibition of brain angiotensin III by aminopeptidase A inhibitor attenuates sympathetic hyperactivityand cardiac dysfunction in rats post myocardial infarction. », Cardiovasc. Res., 97, 2013, 424-31 [doi: 10.1093/cvr/cvs420].

Blanchard A., Steichen O., De Mota N., Curis E., Gauci C., Frank M., Wuerzner G., Kamenicky P., Passeron A., Azizi M. et Llorens-Cortes C., « An abnormal apelin/vasopressin balance may contribute to water retention in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) and heart failure », J. Clin. Endocrinol. Metab., 98(5), 2013, 2084-9 [doi: 10.1210/jc.2012-3794].

Balavoine F., Azizi M., Bergerot D., De Mota N., Patouret R., Roques B.P., Llorens-Cortes C., « Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalating Phase I Study of QGC001, a Centrally Acting Aminopeptidase A Inhibitor Prodrug », Clin Pharmacokinet., 2013 Dec 13 [Epub ahead of print].

Sauvant J., Delpech J.C., Palin K., De Mota N., Dudit J., Aubert A., Orcel H., Roux P., Layé S., Moos F., Llorens-Cortes C. et Nadjar A., « Mechanisms involved in dual vasopressin/apelin neuron dysfunction during aging », PLOS ONE, vol. 9, no. 2, pp. e87421.

Prix et distinctions

52012 : Prix Danièle Hermann, Fondation Recherche Cardiovasculaire – Institut de France.

2013 : Nomination chevalier dans l’ordre national de la Légion d’honneur – Ministère de la Santé.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 113e année, Collège de France, Paris, avril 2014, p. 941-944. ISBN 978-2-7226-0329-5

Référence électronique

Catherine Llorens-Cortes, « Neuropeptides centraux et régulations de l’équilibre hydrique et des fonctions cardiovasculaires », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 113 | 2014, mis en ligne le 15 août 2014, consulté le 24 février 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/2706

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Auteur

Catherine Llorens-Cortes

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Droits d’auteur

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