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113 | 2014
Annuaire du Collège de France 2012-2013
Résumé des cours et travaux 113e année
Équipes accueillies

Divisions asymétriques ovocytaires

CIRB
Marie-Hélène Verlhac
p. 950-953

Texte intégral

   

Responsable : Marie-Hélène Verlhac

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1Les ovocytes de métazoaires subissent deux divisions successives, asymétriques par la taille des cellules filles engendrées, donnant naissance à une très grosse cellule germinale, l’ovocyte et deux petits globules polaires. Ceci assure le maintien des réserves maternelles, indispensable au développement embryonnaire. L’asymétrie des divisions méiotiques de l’ovocyte de souris repose sur la formation d’un fuseau de division en absence de centrosomes canoniques et son positionnement au cortex de la cellule, qui dépend principalement des microfilaments d’actine. Comment s’assemblent les fuseaux méiotiques en absence de centrosomes canoniques ? Comment les forces de tension aux kinétochores des chromosomes sont-elles transmises en l’absence de pôles robustes ancrés dans le cortex cellulaire ? Quelles sont les modalités de mise en place des différents réseaux d’actine contrôlant le positionnement ?

Le fort taux d’erreurs en méiose I est lié à une faiblesse du point de contrôle du fuseau !

2En mitose, les fuseaux de division s’organisent par la voie des centrosomes et la voie des chromosomes. En méiose, la voie des chromosomes est importante mais d’une manière inattendue, n’implique pas le gradient de RanGTP (Dumont 2007). Les erreurs d’organisation des fuseaux méiotiques induisent des aneuploïdies, à l’origine de maladies génétiques, de nombreux cancers, et peuvent même être totalement incompatibles avec le développement embryonnaire. La méiose I chez l’homme est réputée pour son taux d’erreur de ségrégation des chromosomes très élevé, sans que l’on sache pourquoi. Ce fort taux d’aneuploïdies est à l’origine de nombreuses trisomies, notamment chez les femmes âgées de plus de 35 ans. La formation ainsi que les mécanismes de positionnement originaux des fuseaux acentriolaires méiotiques soulèvent la question de la transmission des forces de tension au sein du fuseau méiotique, en absence de pôles du fuseau robustes ancrés dans des centrosomes et de connexions entre centrosomes et cortex via les microtubules. Afin de tester l’ancrage des MTOCs aux microtubules, nous avons étudié, en collaboration avec le laboratoire de Don Cleveland (USA), un mutant conditionnel de NuMA (Nuclear Mitotic Apparatus), une MAP essentiel à l’ancrage des pôles des fuseaux mitotiques aux centrosomes. Les souris femelles exprimant cet allèle dans les ovocytes sont stériles, présentant des défauts d’organisation des fuseaux méiotiques conduisant à la formation d’œufs aneuploïdes. Nos travaux ont démontré que le Spindle Assembly Checkpoint (SAC) ne détecte pas la diminution des forces de tension aux kinétochores dans ces fuseaux mutants. Ce résultat très important (Kolano PNAS 2012) a été suggéré par des approches différentes (Gui & Homer Dev 2012 ; Lane Dev 2012). Le fort taux d’erreur de ségrégation en méiose I est donc probablement lié à une faible sensibilité du SAC méiotique à la réduction des forces de tension au niveau des kinétochores.

Un cortex mou et plastique favorise l’asymétrie de positionnement du fuseau méiotique

3En mitose, les cellules s’arrondissent et voient leur rigidité corticale augmenter, permettant une transmission efficace des forces issues de leur environnement afin d’assurer correctement l’orientation du fuseau de division. À l’inverse de la mitose, la tension corticale chute en phase M dans les ovocytes, sans qu’on sache les raisons moléculaires qui sous-tendent cette diminution (Larson 2010). Nous avons mis en évidence un épaississement de l’actine corticale encore non documenté. Cet épaississement est progressif et essentiel à la migration du fuseau au cortex. Il est nucléé par Arp2/3 et régulé par la voie Mos/MAPK. Cet épaississement est associé à une diminution de la quantité de Myosine II au cortex. Des mesures directes de la tension corticale (en collaboration avec une équipe de biophysiciens, Cécile Sykes, Institut Curie), ont montré que l’épaississement d’actine diminue la tension corticale et confère une plasticité à l’ovocyte, propriété indispensable à l’accrochage du fuseau méiotique au cortex. La diminution de la tension corticale au cours de la première division méiotique est essentielle pour son asymétrie puisque le maintien artificiel d’une tension corticale élevée empêche la migration du fuseau au cortex. À l’aide de modélisateurs, nous avons montré l’importance de la baisse de tension corticale dans l’amplification des forces de traction exercées sur le fuseau de division. En conclusion, la migration du fuseau dans les ovocytes de souris est finement régulée par une chute de tension corticale qui dépend d’un épaississement de l’actine au cortex (Chaigne NCB, 2013).

Conclusions

4Nos travaux récents suggèrent que les ovocytes ont des propriétés communes avec certaines cellules cancéreuses : tri des centrosomes surnuméraires dans certaines tumeurs solides/ tri des MTOCS acentriolaires aux pôles des fuseaux méiotiques (Breuer 2010) ; perte d’adhérence des cellules cancéreuses/perte d’adhérence en cours de division méiotique assurée par un épaississement du cortex. Il sera intéressant de poursuivre ce parallèle afin de déterminer si nos observations du comportement du cortex dans les ovocytes se retrouvent aussi dans certains types de cancer. Enfin, la découverte récente d’un lien entre régulation des divisions asymétriques et cancer, suggère que comprendre les modes de positionnement du fuseau dans ce type de division s’avère un enjeu important en cancérologie. Il apparaît donc essentiel d’élucider les mécanismes fondamentaux de positionnement du fuseau dépendants de l’actine et fortement présents dans notre modèle de division asymétrique ovocytaire.

Références

5Breuer M., Kolano A., Kwon M., Li C.C., Tsai T.F., Pellman D., Brunet S. et Verlhac M.-H., « HURP permits MTOC sorting for robust meiotic spindle bipolarity, similar to extra-centrosome-clustering in cancer cells », J. Cell. Biol., 19, 2010, 1251-1260.

  • * Co-auteurs séniors.

Chaigne A., Campillo C., Gov N.S., Voituriez R., Azoury J., Umana C., Almonacid M., Queguiner I., Nassoy P., Sykes C., Verlhac M.-H.* et Terret M.-E.*, « A soft cortex is essential for asymmetric spindle positioning in mouse oocytes », Nature Cell Biol, 2013, 15, 958-966.

Dumont J., Petri S., Pellegrin F., Terret  M.-E., Bohnsack M.T., Rassinier P., Georget V., Kalab P., Gruss O.J. et Verlhac M.-H., « A centriole and RanGTP independent spindle assembly pathway in meiosis I of vertebrate oocytes », J. Cell. Biol., 176, 2007, 295-305.

Gui L., Homer H., « Spindle assembly checkpoint signalling is uncoupled from chromosomal position in mouse oocytes », Development, 139, 2012, 1941-6.

Lane S.I., Yun Y., Jones K.T., « Timing of anaphase-promoting complex activation in mouse oocytes is predicted by microtubule-kinetochore attachment but not by bivalent alignment or tension », Development, 139, 2012, 1947-55.

Larson S.M. et al., « Cortical mechanics and meiosis II completion in mammalian oocytes are mediated by myosin-II and Ezrin-Radixin-Moesin (ERM) proteins », Mol. Biol. Cell., 21, 2010, 3182-3192.

Kolano A., Brunet S., Silk A.D., Cleveland D.W. et Verlhac M.-H., « Error prone mammalian female meiosis from silencing the SAC without normal interkinetochore tension », PNAS, 2012, e1858-1867.

Publications

6Chaigne A., Campillo C., Gov N.S., Voituriez R., Azoury J., Umana C., Almonacid M., Queguiner I., Nassoy P., Sykes C., Verlhac M.-H.* et Terret M.-E.*, « A soft cortex is essential for asymmetric spindle positioning in mouse oocytes. Nature Cell Biol, 2013, 15, 958-966.

Kolano A., Brunet S., Silk A.D., Cleveland D.W. et Verlhac M.-H., « Error prone mammalian female meiosis from silencing the SAC without normal interkinetochore tension », PNAS, 109, 2012, E1858–E1867.

Chaigne A., Verlhac M.-H., Terret M.-E., « Spindle positioning in mammalian oocytes », Exp. Cell. Res., 318, 2012, 1442-1447.

Dumont J. et Verlhac M.-H., « Using FRET to study RanGTP gradients in live mouse oocytes », in Homer Hayden (éd.), Methods in Molecular Biology, Springer, 957, 2012, 107-120.

Verlhac M.-H. et Breuer M., « Cytoskeletal correlates of oocyte meiotic divisions », in Pierce M., Coticchio G. et Albertini D. (éd.), Mammalian Oogenesis, Springer, chapitre 14, 2012, 195-207.

Verlhac M.-H., « Meiosis and Oogenesis », meeting report of the ASCB minisymposium, Mol. Biol. Cell., 23, 2012, 971.

Autres activités

Conférences invitées

7Symposium « Meiosis and Chromosome Segregation – a mammalian perspective », Stockholm, Suède, août 2013, co-chair du symposium.

EMBO workshop « Oocyte maturation and Fertilization », Banuyls, juin 2013.

Anniversary Symposium on « Transforming Growth Factor Signaling », UCSF, San francisco, USA, avril 2013.

« Third Congress of the French Society for Cell Biology (SFBC) Cell Cycle and Cancer », Montpellier, avril 2013.

Conférence « Chromosome Dynamics”, Vienne, septembre 2012.

Conférence Jacques Monod « The Cell Division Cycle », Roscoff, septembre 2012.

Séminaires

8Séminaire au Stowers Institute for Cancer Research, Kansas City, 2012.

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Notes

* Co-auteurs séniors.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 113e année, Collège de France, Paris, avril 2014, p. 950-953. ISBN 978-2-7226-0329-5

Référence électronique

Marie-Hélène Verlhac, « Divisions asymétriques ovocytaires », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 113 | 2014, mis en ligne le 15 août 2014, consulté le 24 février 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/2710

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Auteur

Marie-Hélène Verlhac

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Droits d’auteur

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