Navigation – Plan du site
Actualité
Chercheurs et équipes de recherche

La signalisation Delta-Notch freine l’angiogenèse

Anne Eichmann
p. 16

Texte intégral

Pierre Corvol, Administrateur du Collège de France et Anne Eichmann, lauréate du prix Recherche 2008 de l’Inserm (2 décembre 2008).

Pierre Corvol, Administrateur du Collège de France et Anne Eichmann, lauréate du prix Recherche 2008 de l’Inserm (2 décembre 2008).

1Pendant le développement embryonnaire, la croissance des vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, s’opère suivant un contrôle précis. Insuffisante, ou au contraire excessive, l’angiogenèse perturbe la circulation et risque d’entraîner la mort des embryons.

2L’angiogenèse est régulée par un facteur de croissance, le VEGF (vascular endothelial growth factor). Le VEGF est fortement exprimé par les tissus en manque d’oxygène et provoque le bourgeonnement de nouveaux vaisseaux à partir des territoires environnants pour assurer l’apport en oxygène et nutriments. Plus la vascularisation des tissus, et donc leur oxygénation, se développe, plus l’expression du VEGF diminue. Ce mécanisme de rétrocontrôle négatif est une clef de la régulation de la croissance des vaisseaux. Toutefois, la réponse vasculaire au VEGF est affinée par d’autres mécanismes régulateurs. Des travaux récents révèlent le rôle d’un autre partenaire, Delta-like 4 (Dll4), un ligand de Notch, dans la restriction de la réponse des vaisseaux au VEGF(1).

3Dll4 est spécifique des artères et capillaires en bourgeonnement. L’absence de la signalisation Dll4/Notch, soit par ablation génétique, inhibition pharmacologique, ou administration d’anticorps antagonistes, provoque une angiogenèse excessive. Par exemple, l’ablation d’un seul allèle dll4 chez la souris accroît de façon spectaculaire le bourgeonnement et le branchement vasculaires au sein de la rétine (figure).

  • 1 Suchting S., Freitas C., LeNoble F., Benedito R., Bréant C., Duarte A., Eichmann A. (2007). « The N (...)

4Par quels mécanismes cellulaires et moléculaires naît cette profusion de vaisseaux ? La microscopie à haute résolution a permis d’observer un grand nombre de tip cells endothéliales partout dans le plexus vasculaire des rétines dll4+/-. Les tip cells sont situées à l’extrémité des capillaires en bourgeonnement. Ce sont des cellules dotées de nombreuses extensions filopodiales qui fonctionnent comme des senseurs de l’environnement et guident la croissance des vaisseaux. Cette augmentation significative des tip cells chez les animaux dll4+/- indique que, dans les conditions normales, leur formation est inhibée par une signalisation impliquant Dll4. En bloquant avec un inhibiteur pharmacologique spécifique la voie de signalisation Notch activée par la fixation de Dll4 à son récepteur, on observe un phénotype similaire à celui du mutant dll4+/-, ce qui montre que Notch est l’intermédiaire par lequel Dll4 agit dans ces vaisseaux1.

Augmentation du branchement des vaisseaux de la rétine et de la formation de tip cells après délétion d’un allèle dll4.

Augmentation du branchement des vaisseaux de la rétine et de la formation de tip cells après délétion d’un allèle dll4.

A. Réseau vasculaire normal avec alternance d’artères et de veines connectées par des capillaires. B. Les vaisseaux dll4+/- montrent un branchement excessif et une fusion excessive du réseau vasculaire.
À plus fort grossissement (C, D), les vaisseaux dll4+/- (D) présentent plus de tip cells, chacune étant à l’origine d’un nouveau point de branchement. a : artères ; v : veines.

  • 2 Tammela T., Zarkada G., Murtomäki A., Wallgard E., Suchting S., Wirzeius M., Waltari M., Hellstrom (...)

5Comment une déficience dans la signalisation de la voie Notch peut-elle entraîner une profusion vasculaire ? Le VEGF et les voies de signalisation Notch sont étroitement liés. Le VEGF induit l’expression de Dll4, qui à son tour agit pour limiter la réponse du VEGF, se comportant comme un frein intrinsèque de l’angiogenèse, nécessaire au contrôle affiné de la croissance vasculaire. L’absence de Dll4 entraîne une dérégulation de l’expression des récepteurs au VEGF, avec pour effet ultime une réponse accrue au VEGF. Parmi les récepteurs régulés se trouve le VEGFR-3, impliqué surtout dans la lymphangiogenèse, mais dont les travaux récents révèlent un rôle dans le guidage des ‘tip cells2. Le ciblage du couple Delta-Notch où du VEGFR-3 constitue donc une nouvelle piste thérapeutique pour inhiber l’angiogenèse et la croissance tumorale.

Haut de page

Notes

1 Suchting S., Freitas C., LeNoble F., Benedito R., Bréant C., Duarte A., Eichmann A. (2007). « The Notch ligand Delta-like 4 negatively regulates endothelial tip cell formation and vessel branching ». Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 3225-3230.

2 Tammela T., Zarkada G., Murtomäki A., Wallgard E., Suchting S., Wirzeius M., Waltari M., Hellstrom M., Schomber T., Peltonen R., Duarte A., Freitas C., Isonemi H., Laakonen P., Christofori G., Yla-Hertuala S., Shibuya M., Pytowski B., Eichmann A., Betsholtz C., Alitalo K. (2008). « Inhibition of VEGFR-3 suppresses angiogenic sprouting and vascular network formation ». Nature 454, 656-60.

Haut de page

Table des illustrations

Titre Pierre Corvol, Administrateur du Collège de France et Anne Eichmann, lauréate du prix Recherche 2008 de l’Inserm (2 décembre 2008).
URL http://journals.openedition.org/lettre-cdf/docannexe/image/636/img-1.jpg
Fichier image/jpeg, 16k
Titre Augmentation du branchement des vaisseaux de la rétine et de la formation de tip cells après délétion d’un allèle dll4.
Légende A. Réseau vasculaire normal avec alternance d’artères et de veines connectées par des capillaires. B. Les vaisseaux dll4+/- montrent un branchement excessif et une fusion excessive du réseau vasculaire.À plus fort grossissement (C, D), les vaisseaux dll4+/- (D) présentent plus de tip cells, chacune étant à l’origine d’un nouveau point de branchement. a : artères ; v : veines.
URL http://journals.openedition.org/lettre-cdf/docannexe/image/636/img-2.jpg
Fichier image/jpeg, 36k
Haut de page

Pour citer cet article

Référence papier

La Lettre du Collège de France, Collège de France, Paris, décembre 2008, p. 16. ISSN 1628-2329

Référence électronique

Anne Eichmann, « La signalisation Delta-Notch freine l’angiogenèse », La lettre du Collège de France [En ligne], 24 | décembre 2008, mis en ligne le 15 novembre 2010, consulté le 17 décembre 2017. URL : http://journals.openedition.org/lettre-cdf/636

Haut de page

Auteur

Anne Eichmann

Médecine expérimentale, Inserm U833

Haut de page

Droits d’auteur

© Collège de France

Haut de page