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115 | 2016
Annuaire du Collège de France 2014-2015
Résumé des cours et travaux 115e année
VII. Équipes accueillies

Régulation moléculaire de la synaptogenèse chez la souris

CIRB, UMR 7241-U 1050
Fekrije Selimi
p. 909-912

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Texte intégral

   

Responsable : Fekrije Selimi

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1Les dysfonctionnements caractéristiques des patients atteints par des maladies neuropsychiatriques telles la schizophrénie, l’autisme ou le syndrome de Rett ne sont pas dus à des pertes massives de neurones, mais à un mauvais développement de leurs circuits neuronaux. En effet, le bon fonctionnement du cerveau adulte nécessite la formation et le maintien de synapses fonctionnelles et spécifiques entre des types de neurones très variés. Dans le système olivo-cérébelleux, la cellule de Purkinje (CP) reçoit principalement deux afférences excitatrices : l’une provient des grains via les fibres parallèles (FP) et l’autre provient des neurones olivaires via les fibres grimpantes (FG). La CP reçoit également deux types d’afférences inhibitrices : l’une des cellules étoilées et l’autre des cellules en panier. Chacune de ces synapses est localisée sur des territoires séparés de la CP. Le système olivo-cérébelleux peut être étudié à la fois au niveau morphologique, électrophysiologique et comportemental. Il est donc un système d’étude idéal pour analyser les mécanismes moléculaires menant à l’établissement de réseaux neuronaux fonctionnels.

2La formation de synapses spécifiques est régulée grâce à des protéines spécifiques de reconnaissance, qui formeraient un « code synaptique » dont la composition précise reste encore inconnue. Notre projet est de caractériser ce code synaptique pour chaque type de synapses localisées sur la cellule de Purkinje afin de mettre en évidence les mécanismes permettant la formation de synapses spécifiques.

Une nouvelle voie de signalisation synaptique : le complexe C1QL1/BAI3

3Grâce à une stratégie originale combinant les techniques de transgenèse et de biochimie et l’analyse par spectrométrie de masse, nous avons montré la localisation à la synapse FP/CP d’une nouvelle classe de récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs BAI (Brain Angiogenesis Inhibitor). Ces récepteurs sont des candidats potentiels comme molécules de reconnaissance pour la formation de la synapse FP/CP, puisque leur domaine extracellulaire contient des répétitions thrombospondines, domaine présent dans de nombreuses molécules d’adhésion. Ces récepteurs ont très peu été étudiés dans le système nerveux central, malgré leur fort taux d’expression dans ce tissu.

4Nos études ont montré que le récepteur BAI3 est localisé dans les structures riches en actine dans les neurones, en particulier les dendrites et les épines dendritiques. En utilisant une stratégie de surexpression et d’ARN interférence, nous avons également montré que le récepteur BAI3 joue un rôle dans le contrôle de la morphogenèse de l’arborisation dendritique, en particulier via son interaction avec ELMO1, une protéine régulant l’activité de la petite GTPase Rac1 et du cytosquelette d’actine. Afin d’étudier le rôle des récepteurs BAI3 in vivo, en particulier à la synapse FP/CP, nous avons généré une lignée de souris transgénique exprimant une forme « dominante-négative » de la protéine BAI3 fusionnée à un marqueur fluorescent spécifiquement dans les cellules de Purkinje grâce au promoteur L7/pcp2. En parallèle, nous avons également utilisé une approche d’ARN interférence pour inhiber l’expression de BAI3 dans les cellules de Purkinje in vivo. Ces deux modèles nous ont permis de montrer l’importance de la protéine BAI3 dans la régulation de la morphogenèse neuronale in vivo [1]. De nouvelles données du laboratoire montrent également un rôle essentiel de la protéine BAI3 dans la régulation de la synaptogenèse des cellules de Purkinje [2]. Ainsi, la famille des récepteurs BAI pourrait coordonner deux processus importants pour le développement neuronal : la dendritogenèse et la synaptogenèse, expliquant ainsi leur implication potentielle dans l’étiologie de certaines maladies psychiatriques comme la schizophrénie.

5Il a été montré que la protéine C1ql1 est un partenaire de BAI3 et que leur interaction entraîne la diminution de la synaptogenèse in vitro [3]. Il est intéressant de noter que C1ql1 est exprimée dans l’olive inférieure, mais pas dans les cellules granulaires [2, 4]. Elle est cependant exprimée transitoirement dans les précurseurs des grains. Notre équipe a montré que l’expression de C1QL1 par les neurones de l’olive inférieure est essentielle à l’établissement de leur innervation des cellules de Purkinje [2]. De plus, pour que le territoire d’innervation soit adéquat, cette expression doit être spécifique [2]. Ces résultats montrent la contribution de la voie de signalisation C1ql1/BAI3 dans la coordination des processus d’innervation et de développement de l’architecture neuronale et suggèrent un rôle essentiel des protéines de la famille C1Q dans la spécificité des connexions neuronales.

Deux afférences excitatrices, une cible partagée : quelles sont les spécificités moléculaires ?

6Comprendre la diversité synaptique reste une question essentielle [5]. Peu d’études se sont attachées à décrire cette diversité au niveau de synapses précises de manière détaillée. Les deux types d’afférences excitatrices des cellules de Purkinje, les fibres parallèles (FP/CP) et les fibres grimpantes (FG/CP) forment deux synapses excitatrices clairement différentes au niveau physiologique, mais aussi au niveau de leur localisation subcellulaire. Elles sont par ailleurs en compétition pour leur territoire d’innervation sur la cellule de Purkinje. Ce système est donc idéal pour étudier la question de la diversité synaptique. Pour commencer à répondre à cette question, nous avons effectué une analyse comparative des profils d’expression de gènes dans les différents partenaires neuronaux du système olivo-cérébelleux. Cette analyse nous a permis d’identifier des voies de signalisation spécifiques à chaque type d’afférences de la cellule de Purkinje. En particulier, très peu de données existent sur la spécificité des neurones de l’olive inférieure d’un point de vue moléculaire.

7Nous avons comparé le transcriptôme de chaque partenaire dans ce réseau neuronal (cellules de Purkinje versus cellules en grains versus neurones de l’olive inférieure) grâce à la technique du bacTRAP. Cette technique a été utilisée pour l’étude du transcriptôme d’environ 30 populations neuronales différentes, y compris les cellules de Purkinje et les cellules en grains [6]. Grâce à deux modèles de souris bacTRAP, l’un provenant du laboratoire du Pr. Heintz, l’autre plus spécifique des neurones olivaires généré par notre équipe, nous avons identifié le transcriptôme des neurones olivaires. La comparaison du transcriptôme des ION avec celui des cellules en grains a révélé des caractéristiques intéressantes de chacune de ces afférences des CPS : les grains expriment de nombreuses protéines nucléaires différentes à un niveau élevé, alors que les ION expriment de nombreuses protéines membranaires différentes. En particulier, une proportion importante de protéines fortement exprimées dans les ION sont liées au système immunitaire. Des expériences en cours suggèrent un rôle de certaines de ces protéines dans la formation du réseau olivo-cérébelleux.

Références

8[1] V. Lanoue et al., The adhesion-GPCR BAI3, a gene linked to psychiatric disorders, regulates dendrite morphogenesis in neurons. Mol. Psychiatry. 18, 943-950 (2013). [2] S.M. Sigoillot et al., The Secreted Protein C1QL1 and Its Receptor BAI3 Control the Synaptic Connectivity of Excitatory Inputs Converging on Cerebellar Purkinje Cells. Cell Reports (2015), doi:10.1016/j.celrep.2015.01.034. [3] M.F. Bolliger, D.C. Martinelli, T.C. Sudhof, The cell-adhesion G protein-coupled receptor BAI3 is a high-affinity receptor for C1q-like proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108, 2534-2539 (2011). [4] T. Iijima, E. Miura, M. Watanabe, M. Yuzaki, Distinct expression of C1q-like family mRNAs in mouse brain and biochemical characterization of their encoded proteins. European Journal of Neuroscience. 31, 1606-1615 (2010). [5] N.A. O’Rourke, N.C. Weiler, K.D. Micheva, S.J. Smith, Deep molecular diversity of mammalian synapses: why it matters and how to measure it. Nat Rev Neurosci. 13, 365-379 (2012). [6] J.P. Doyle et al., Application of a translational profiling approach for the comparative analysis of CNS cell types. Cell. 135, 749-762 (2008).

Publications

9Proville R.D., Spolidoro M., Guyon N., Dugué G.P., Selimi F., Isope P., Popa D. et Léna C., « Cerebellum involvement in cortical sensorimotor circuits for the control of voluntary movements », Nature Neuroscience, 17(9), septembre 2014, 1233-1239, DOI : 10.1038/nn.3773.

Sigoillot S.M., Iyer K., Binda F., González-Calvo I., Talleur M., Vodjdani G., Isope P. et Selimi F., « The Secreted Protein C1QL1 and Its Receptor BAI3 Control the Synaptic Connectivity of Excitatory Inputs Converging on Cerebellar Purkinje Cells », Cell Reports, 10(5), février 2015, 820-832, DOI : 10.1016/j.celrep.2015.01.034.

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Pour citer cet article

Référence papier

Annuaire du Collège de France 2014-2015. Résumé des cours et travaux 115e année, Paris, Collège de France, novembre 2016, p. 909-912. ISBN 978-2-7226-0453-7

Référence électronique

Fekrije Selimi, « Régulation moléculaire de la synaptogenèse chez la souris », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 115 | 2016, mis en ligne le 22 juin 2018, consulté le 12 novembre 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/12636

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Auteur

Fekrije Selimi

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Droits d’auteur

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