Responsable : Catherine Llorens-Cortes

Recherche

1) Le système rénine-angiotensine cérébral (SRAc)

1Nous avons montré dans le SRAc que l’aminopeptidase A (APA) est l’enzyme responsable de la formation de l’angiotensine III (AngIII). Nous avons ensuite identifié que, à l’encontre de ce qui est établi à la périphérie où l’angiotensine II est le facteur vasoconstricteur, au niveau central, c’est l’AngIII qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Cela suggérait que l’APA cérébrale représentait une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l’hypertension artérielle (HTA), en particulier chez les patients ayant une activité rénine basse et des taux plasmatiques de vasopressine (AVP) élevés, résistants aux traitements antihypertenseurs actuels. La démonstration de cette hypothèse a été possible grâce à la collaboration entre mon laboratoire et les chimistes du laboratoire du Pr B.P. Roques, qui ont mis à profit les informations que nous avions obtenues sur l’organisation du site actif de l’APA par modélisation moléculaire et mutagénèse dirigée, pour développer les premiers inhibiteurs spécifiques et sélectifs de cette enzyme dont l’EC33 et sa prodrogue, le RB150. Nous avons ensuite montré que le RB150 administré oralement chez le rat hypertendu traverse les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique, pénètre dans le cerveau, inhibe l’activité de l’APA cérébrale et normalise la PA pendant plusieurs heures, 1) en diminuant la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine, ce qui augmente la diurèse et diminue le volume sanguin, 2) en réduisant le tonus sympathique qui diminue les résistances vasculaires et 3) en améliorant la fonction du baroréflexe. Le RB150 renommé QGC001 par la société Quantum Genomics a reçu l’avis favorable de l’ANSM et les deux études cliniques phases Ia et Ib conduites chez le volontaire sain, en traitement aigu ou chronique, ont montré que le RB150 est cliniquement bien toléré chez l’homme après administration orale jusqu’à 750 mg, deux fois par jour pendant sept jours. Cela a permis de démarrer une étude « preuve de concept » (phase IIa) du RB150/QGC001 (« first in class ») chez des patients hypertendus, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo qui vient de s’achever et dont les résultats sont en cours de rédaction. Parallèlement, nous avons mis en évidence chez le rongeur une autre application possible pour le RB150. Nous avons montré qu’un traitement par le RB150 pendant 28 jours chez le rat insuffisant cardiaque (IC) après infarctus du myocarde normalise l’hyperactivité sympathique et améliore de façon très significative la fonction cardiaque. Nous cherchons par ailleurs à identifier de nouvelles familles chimiques d’inhibiteurs de l’APA (best in class). Ces travaux ont abouti à la création d’un laboratoire commun public/privé avec la société Quantum Genomics (ANR LabCom).

2) Étude d’un neuropeptide vasoactif : l’apéline

2En recherchant un récepteur spécifique de l’AngIII, nous avons isolé un récepteur orphelin couplé aux protéines G qui s’est révélé être le récepteur d’un nouveau peptide : l’apéline. Nous avons caractérisé pharmacologiquement ce récepteur, établi dans le cerveau du rat sa distribution et observé que l’apéline et son récepteur sont coexprimés avec l’AVP dans les neurones magnocellulaires vasopressinergiques. Nous avons mis en évidence que l’apéline, injectée par voie icv chez la rate en lactation, diminue l’activité électrique phasique des neurones vasopressinergiques, la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine et induit une diurèse aqueuse. L’effet aquarétique de l’apéline n’est pas uniquement dû à un effet central mais implique aussi un effet de l’apéline au niveau du rein. Nous avons montré que l’apéline augmente le flux sanguin rénal et inhibe l’insertion des aquaporines de type 2 à la membrane apicale des canaux collecteurs provoquée par l’AVP, augmentant ainsi la diurèse. Nous avons établi chez le rat déshydraté que l’apéline et l’AVP sont régulées de façon opposée afin de maintenir l’équilibre hydrique de l’organisme, en optimisant la sécrétion systémique d’AVP, évitant ainsi une perte d’eau supplémentaire au niveau rénal. Nous avons aussi mis en évidence en collaboration avec le CIC de l’HEGP qu’une telle régulation croisée apéline/AVP existait chez l’homme, montrant que l’apéline représente comme l’AVP, l’un des principaux (neuro)peptides vasoactifs impliqué dans le maintien de l’équilibre hydrique, aussi bien chez l’homme que chez le rongeur. Enfin, chez les patients présentant une hyponatrémie ou un syndrome de polyurie-polydipsie, nous avons observé que la balance AVP/apéline dans le plasma étaient significativement altérée et pourrait rendre compte en partie des troubles du métabolisme hydrosodé observés chez ces patients. Sachant que la demi-vie de l’apéline est de l’ordre de la minute, nous avons été les premiers à isoler un agoniste non peptidique du récepteur de l’apéline, l’E339-3D6 en collaboration avec le laboratoire de M. Hibert (UMR 7200 CNRS). Nous avons poursuivi ce programme et déposé un brevet sur l’identification d’analogues de l’apéline métaboliquement stables, en collaboration avec l’équipe de chimistes du Dr D. Bonnet à Illkirch. Ces analogues ont une affinité subnanomolaire pour le récepteur de l’apéline et une demi-vie supérieure à 24 heures dans le plasma. Ils sont à l’heure actuelle évalués in vivo dans des modèles physiopathologiques.

Publications

3Llorens-Cortes C., Hus-Citharel A et Moos F., « Involvement of apelin in the maintenance of water balance », Correspondances en métabolismes, hormones, diabètes et nutrition, vol. 19, n^o 7, 2015, p. 170-175.

Gerbier R., Leroux V., Couvineau P., Alvear-Perez R., Maigret B., Llorens-Cortes C. et Iturrioz X., « New structural insights into the apelin receptor: Identification of key residues for apelin binding », FASEB journal, vol. 29, n^o 1, 2015, p. 314-322, DOI : 10.1096/fj.14-256339.

Friis K.P., Iturrioz X., Thomsen J., Alvear-Perez R., Bahrami S., Llorens-Cortes C. et Pedersen F.S., « Directed molecular evolution of an engineered gammaretroviral envelope protein with dual receptor use shows stable maintenance of both receptor specificities », Journal of Virology, vol. 90, n^o 3, 2015, DOI : 10.1128/JVI.02013-15.

Margathe J.-F., Iturrioz X., Regenass P., Karpenko I.A., Humbert N., de Rocquigny H., Hibert M., Llorens-Cortes C. et Bonnet D., « Convenient access to fluorescent probes by chemoselective acylation of hydrazinopeptides: Application to the synthesis of the first far-red ligand for apelin receptor imaging », Chemistry, vol. 22, n^o 4, 2016, p. 1399-1405, DOI : 10.1002/chem.201503630.

Urwyler S.A., Timper K., Fenske W., de Mota N., Blanchard A., Kühn F., Frech N., Arici B., Rutishauser J., Kopp P., Stettler C., Müller B., Katan M., Llorens-Cortes C. et Christ-Crain M., « Plasma apelin concentrations in patients with polyuria-polydipsia syndrome », The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 101, n^o 5, 2016, p. 1917-1923, DOI : 10.1210/jc.2016-1158.

Wang W., McKinnie S.M.K., Farhan M., Paul M., McDonald T., McLean B., Llorens-Cortes C., Hazra S., Murray A.G., Vederas J.C. et Oudit G.Y., « Angiotensin-converting enzyme 2 metabolizes and partially inactivates pyr-apelin-13 and apelin-17: Physiological effects in the cardiovascular system », Hypertension, vol. 68, n^o 2, 2016, DOI : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892.

Gerbier R., Alvear-Perez R., Margathe J.-F., Flahault A., Couvineau P., Gao J., De Mota N., Dabire H., Li B., Ceraudo E., Hus-Citharel A., Esteoulle L., Bisoo C., Hibert M., Berdeaux A., Iturrioz X., Bonnet D. et Llorens-Cortes C., « Development of original metabolically-stable apelin-17 analogs with diuretic and cardiovascular effects », FASEB journal, 2016, DOI : 10.1096/fj.201600784R.