Responsable : Michaël Zugaro

Équipe : Céline Drieu, Hongying Gao, Nicolas Maingret, Jumpei Matsumoto, Chantal Milleret, Virginie Oberto, Marco Pompili, Susan Sara, Ralitsa Todorova, Sidney Wiener, Liyang Xiang, Michaël Zugaro

Recherche

Introduction

1Les « cellules de lieu » de l’hippocampe codent la position de l’animal dans l’environnement. Lorsqu’un rat se déplace, en raison de leur organisation temporelle singulière, les cellules de lieu s’activent très rapidement l’une après l’autre pour représenter la trajectoire actuelle en version accélérée, ce qui favorise le renforcement de leurs connexions et pourrait sous-tendre la formation d’une première trace mnésique dans l’hippocampe. Ensuite, au cours du sommeil à ondes lentes, ces mêmes séquences se reproduisent spontanément pendant les ondulations, des oscillations hippocampiques de haute fréquence (200 Hz). Ces réactivations permettent la consolidation de la mémoire, c’est-à-dire sa stabilisation à long terme – nous avons été les premiers à le démontrer lors de nos travaux précédents (Eschenko et al., 2008 ; Girardeau et al., 2009 ; Ramadan et al., 2009 ; Girardeau et al., 2014).

2Ce processus font également intervenir des structures corticales, comme le cortex préfrontal médian, et sous-corticales, comme les noyaux neuromodulateurs noradrénergiques ou dopaminergiques. Nos travaux ont mis en évidence des couplages pendant le sommeil entre l’activité spontanée des neurones noradrénergiques, les ondulations hippocampiques, et les réactivations d’ensembles neuraux au niveau cortical (Mölle et al., 2006 ; Peyrache et al., 2009 ; Eschenko et al., 2012).

Mise en place et réactivation des séquences hippocampiques

3Les séquences hippocampiques pourraient donc contribuer à la formation des traces mnésiques initiales, qui sont ensuite consolidées pendant le sommeil. Pour le tester, nous avons développé un protocole unique pour perturber sélectivement la formation des séquences hippocampiques au cours de l’exploration, et évaluer l’impact de cette perturbation sur les réactivations pendant le sommeil. Nos résultats indiquent qu’en l’absence de séquences hippocampiques pendant l’exploration, on n’observe aucune réactivation pendant le sommeil. Ceci suggère que l’organisation temporelle spécifique des séquences hippocampiques est nécessaire à la formation des souvenirs.

Dialogue hippocampo-cortical pour la consolidation des traces mnésiques

4En enregistrant l’activité spontanée de l’hippocampe et du cortex préfrontal médian pendant le sommeil, nous avons constaté que les ondulations hippocampiques, les ondes delta corticales et les fuseaux thalamo-corticaux se produisaient de manière coordonnée, et que ces couplages augmentaient lorsque les animaux stockaient des souvenirs à long terme. Nous avons donc conçu un système capable de renforcer ce couplage à volonté au moyen de microstimulations déclenchées par la détection en temps réel des ondulations hippocampiques, et nous avons montré que cette intervention permet d’induire un stockage à long terme de souvenirs qui sinon auraient été oubliés. Il s’agit de la première preuve expérimentale directe qu’un dialogue hippocampo-cortical sous-tend la consolidation de la mémoire.

Le réseau hippocampe-striatum-préfrontal dans l’apprentissage et la flexibilité cognitive

5L’apprentissage de différentes règles et la capacité à changer de stratégie en fonction du contexte mettent en jeu le cortex préfrontal, qui sous-tend certaines fonctions exécutives, ou encore le striatum, qui intervient dans la prise de décision et la motivation. Ces structures sont également impliquées dans les processus mnésiques, via leurs connexions avec l’hippocampe. Nous avons enregistré des neurones simultanément dans ces trois structures lors de l’apprentissage de deux règles différentes et du choix d’une règle en fonction du contexte. Nos résultats indiquent que les apprentissages successifs et le changement de stratégie sont sous-tendus par de multiples éléments du réseau cortico-striatal, et non par une seule structure. L’activité dans ces régions présente un décours temporel variable, qui dépend du niveau d’apprentissage et de la règle en cours. Enfin, la communication entre structures varie avec l’étape d’apprentissage et lors du changement de stratégie.

Publications

6Maingret N., Girardeau G., Todorova R., Goutierre M. et Zugaro M., « Hippocampo-cortical coupling mediates memory consolidation during sleep », Nature Neuroscience, vol. 19, n^o 7, 2016, p. 959-964, DOI : 10.1038/nn.4304.

Sara S.J., « Locus Coeruleus in time with the making of memories », Current Opinion in Neurobiology, vol. 35, 2015, p. 87-94, DOI : 10.1016/j.conb.2015.07.004.

Novitskaya Y., Sara S.J., Logothetis N.K. et Eschenko O., « Ripple-triggered stimulation of the locus coeruleus during post-learning sleep disrupts ripple/spindle coupling and impairs memory consolidation », Learning & Memory, vol. 23, n^o 5, 2016, p. 238-248, DOI : 10.1101/lm.040923.115.

Ribot J., Romagnoni A., Milleret C., Bennequin D. et Touboul J., « Pinwheel-dipole configuration in cat early visual cortex », NeuroImage, vol. 128, 2016, p. 63-73, DOI : 10.1016/j.neuroimage.2015.12.022.