Processus morphogénétiques
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La série de cours « Données récentes sur l’étiologie de quelques pathologies neurologiques et psychiatriques » est disponible en audio et en vidéo sur le site internet du Collège de France (https://www.college-de-france.fr/site/alain-prochiantz/course-2018-2019.htm), ainsi que le colloque « Development and regeneration: Same mechanisms? Same concepts? » (https://www.college-de-france.fr/site/alain-prochiantz/symposium-2018-2019.htm), et les conférences du professeur invité Gyorgy Buzsáki (https://www.college-de-france.fr/site/alain-prochiantz/guestlecturer-2018-2019.htm).
Texte intégral
Enseignement
Cours – Instabilité génétique dans les maladies neurologiques et psychiatriques
Introduction
1Une question centrale pour le vivant est celle du nécessaire équilibre entre la destruction et la création organique. Cet équilibre se joue aussi au niveau des individus qui sont remplacés au terme d’un nombre d’années variables selon les espèces, disons autour de 80 pour sapiens. Ce qui veut dire que cet équilibre présente une pente négative dont il sera question à propos des maladies neurodégénératives, un aspect du vieillissement important. L’instabilité biologique n’est pas seulement importante pour une adaptation par individuation, elle est aussi essentielle pour l’évolution des espèces et se trouve à l’origine des capacités cognitives exceptionnelles de sapiens. J’ai exposé les deux années précédentes certains aspects positifs de l’instabilité génétique (son rôle dans l’évolution) et me pencherai cette année sur ses aspects négatifs pour les individus. Cela permet de rappeler que ce qui est bon pour l’espèce ne l’est pas forcément pour les individus, là encore tout est question d’équilibre. On verra plus bas que même si j’ai conservé les titres de cours qui avaient été affichés, au sens littéral du terme, j’ai pris – à mon habitude – la liberté de m’en écarter pour des raisons liées à l’actualité scientifique.
Cours 1 – Robustesse et instabilité dans le vivant
2Après un rappel historique de l’importance du thème dans les sciences biologiques, le cours s’est concentré sur la neurogenèse adulte. Cette décision de dernière minute se justifie par une controverse née de deux articles niant l’existence de la neurogenèse adulte chez les humains. Cette question entrait parfaitement dans le cadre du cours puisque cette neurogenèse adulte est à la base du renouvellement de classes de neurones dans le bulbe olfactif, le striatum et surtout l’hippocampe, structure impliquée dans la mémorisation. J’ai donc décrit les articles principaux traitant de cette question et exposé les arguments des uns et des autres. Il semble, sous réserve d’inventaire, que cette controverse soit née de l’utilisation de marqueurs différents entre les équipes et que, sur la base des résultats publiés à cette période et depuis, il est probable que la neurogenèse adulte existe non seulement chez les rongeurs mais aussi chez les primates humains et non humains. L’un des articles publiés depuis est particulièrement important et décrit une baisse fore de la neurogenèse adulte chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cette importance de la neurogenèse pour la longévité cérébrale vient rejoindre des travaux plus anciens démontrant que la neurogenèse adulte dans l’hippocampe baisse dans des modèles murins de dépression.
Cours 2 – Quelques facettes de l’instabilité génétique
3Le premier cours sur la neurogenèse a permis d’introduire une forme très intéressante d’instabilité des génomes qui est la rétrotransposition. En effet, l’équipe de Fréderic Gage, un des pionniers de la neurogenèse adulte chez les humains, avait observé que dans les neuroblastes de l’hippocampe en prolifération, des éléments mobiles de la famille des LINE sont transcrits, puis rétrotranscrits en ADN et réinsérés ailleurs dans le génome. Bref, ils sautent, introduisant un mosaïcisme génétique dans la population neuronale. La fonction de ce phénomène n’est pas connue, mais une hypothèse intéressante est qu’il pourrait créer un répertoire de neurones génétiquement différents, objets d’une sélection et permettant une adaptation de la structure chez l’adulte, une forme de darwinisme somatique, en quelque sorte. Dans ce contexte, il est intéressant de constater que cette rétrotransposition, donc instabilité, est augmentée dans un protocole de stress périnatal consistant à séparer les petits de leur mère.
4Ce qui me permet d’introduire le travail du groupe d’Eric Nestler qui démontre que, chez la souris, la séparation maternelle pendant une période critique s’étalant entre les jours 10 et 20 après la naissance entraîne un risque de dépression chez les petits non résilients parvenus à l’âge adulte. Cette modification de longue durée du comportement est entièrement liée à la baisse transitoire de l’expression du facteur de transcription OTX2 dans les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. Au-delà du mécanisme d’action d’OTX2 qui a été discuté, cela m’a conduit à expliquer ce qu’est cette aire et de décrire ses aires de projection, comme les noyaux de l’amygdale, l’hippocampe ventral, le cortex préfrontal, le nucleus accumbens et le cortex cingulaire antérieur.
Cours 3 – Modèles de maladies neurologiques
5Ce cours a privilégié l’étude de formes d’instabilité autres que la mobilité des génomes, même si certains phénomènes exposés, par exemple la formation de cassures dans l’ADN, peut parfois présenter un lien avec l’expression des éléments mobiles, sans impliquer nécessairement leur réinsertion dans le génome. Des travaux assez anciens avaient démontré que des souris soumises à un nouvel environnement accumulent des cassures dans leur ADN, en particulier au niveau des neurones pyramidaux de l’hippocampe, structure importante dans l’orientation spatiale. Ces cassures sont ensuite réparées dès lors que l’animal est remis dans son environnement initial. Cela suggère que la cassure d’ADN est un phénomène normal, généralement suivi d’une réparation. Un aspect intéressant de ce travail était des souris porteuses d’une mutation trouvée dans certaines formes familiales de la maladie d’Alzheimer ne réparaient plus leur ADN, ou plus aussi efficacement. D’où l’idée que la cassure de l’ADN est un phénomène physiologique et que certaines maladies neurologiques, sinon toutes, pourraient être en premier lieu des maladies de la réparation de l’ADN. Cette hypothèse a été explorée et confirmée dans le cadre de modèles murins de la maladie de Parkinson et à partir de travaux développés dans mon équipe.
Cours 4 – Le vieillissement dans les maladies neurologiques
6Ce cours avait pour objet de tracer un lien entre vieillissement et maladies neurologiques. En effet, on doit être frappé par le fait que même dans les formes génétiques de ces maladies, ce qui suppose que la mutation est présente dès la naissance (en fait depuis la fécondation), les symptômes ne se déclarent que tardivement, parfois même très tardivement, au cours de la vie adulte. Cela signifie que le cerveau est capable de trouver, un certain temps, des stratégies de contournement ou bien, et ce n’est pas exclusif, que le vieillissement modifie les neurones au point qu’ils deviennent plus sensibles à la mutation. J’ai donc orienté le cours vers l’hypothèse selon laquelle le vieillissement conduirait à des altérations de l’hétérochromatine et donc à l’expression illégitime de gènes normalement réprimés, puisqu’inclus dans cette hétérochromatine. Sur la base de nos propres travaux nous nous sommes intéressés aux éléments transposables et fait un tour chez la Drosophile pour constater cette augmentation de l’expression de certains de ces éléments (gypsy par exemple) avec le vieillissement et suivre l’effet pathologique de leur dérépression précoce. En discutant ensuite un article démontrant que certains modèles de maladie d’Alzheimer se traduisent par une relaxation la chromatine et en bouclant sur nos propres travaux sur la maladie de Parkinson, nous avons proposé que l’expression à un niveau physiologique des LINE est nécessaire à la formation de coupures réparables favorisant l’expression de gènes longs, mais que la surexpression des LINE, liées à la relaxation de la chromatine, induit la formation de coupure en nombre excessif et à un débordement des systèmes de réparation qui, eux-mêmes diminuent avec l’âge. En résumé, comme disait Bette Davis : « Le vieillissement, c’est pas une affaire de mauviettes. »
Cours 5 – Modèles de maladies psychiatriques
7Le dernier cours a repris un certain nombre de données exposées dans les 4 cours précédents dans le but de présenter un modèle général de l’interaction entre vieillissement et pathologies, en particulier les pathologies liées à la neurodégénérescence. Nous avons introduit un nouveau modèle, celui de la maladie de Charcot et discuté pour cette maladie le lien entre la désinhibition des neurones moteurs de la couche V du cortex moteur et la dégénérescence des neurones moteurs des cornes ventrales de la moelle qui caractérise cette maladie. Ce rapport entre le central et le périphérique marqué par le fait que nombre de patients atteints de la maladie de Charcot souffrent aussi d’une démence frontale m’a donné l’occasion de revenir sur l’importance du contrôle de l’équilibre entre excitation et inhibition au niveau des couches III et IV du cortex cérébral dans la mise en place de nombreuses fonctions, y compris des fonctions cognitives aux cours de périodes critiques du développement postnatal. Le rôle du facteur de transcription OTX2 dans ces périodes critiques au niveau du cortex cérébral rappelle de façon frappante le rôle de ce même facteur dans la période critique identifiée par le groupe de Nestler (voir cours 2, ci-dessus) pour la réponse au stress de séparation maternelle et l’installation d’un syndrome dépressif chez les animaux non résilients. Cette similarité m’a conduit à proposer un modèle qui conjugue ce qui se passe au niveau de l’aire tegmentale ventrale et au niveau des aires corticales limbiques innervées par les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale et impliquées dans les troubles de l’humeur.
Colloque – Développement et régénération ; même mécanismes, même concepts ?
15 mai 2019
8Tous les organismes multicellulaires se développent et les mécanismes génétiques et cellulaires de ce processus ont été étudiés sur des systèmes modèles. Les mécanismes génétiques et cellulaires diffèrent entre phyla ou, au sein d’un même phylum, entre espèces. Mais malgré ces différences, des similitudes peuvent apparaître qui marquent les parentés évolutives. Pour ce qui est de la régénération, celle qui fait appel aux cellules souches présentes chez l’adulte, ou celle qui repose sur la réparation, comme pour les axones des cellules nerveuses, une grande inégalité existe entre les espèces. Certaines régénèrent facilement, d’autres ont plus de difficultés à le faire, voire en sont incapables. À partir des données assez solides de l’embryologie, la question se pose de comprendre dans quelle mesure, selon les espèces, la régénération emprunte des mécanismes semblables à ceux connus pour le développement. Ce thème, si important pour la médecine régénérative a été décliné au cours d’interventions qui ont fait défiler le bestiaire des espèces et ont porté sur différents types d’organes. Une deuxième question sous-jacente est portée par le fait que certaines espèces sont capables de régénérer, soit en réactivant des « voies développementales » soit en inventant d’autres voies spécifiquement liées à la seule régénération, alors que d’autres espèces en sont incapables. Ce qui pose une troisième question, elle aussi abordée dans le colloque, celle des avantages et des inconvénients de cette fonction de régénération avec, en arrière-plan, l’idée développer des stratégies permettant d’activer la régénération chez des espèces ou dans des organes qui lui sont partiellement ou totalement sont réfractaires.
Programme :
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Alain Prochiantz (Collège de France) : introduction ;
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Denis Duboule (Collège de France) : ouverture ;
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Patrizia Ferretti (University College, Londres) : « Dynamic identity of somatic stem cells » ;
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Shahragim Tajbakhsh (institut Pasteur) : « Regulation of developmental and regenerative myogenesis » ;
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Sophie Vriz (Collège de France, Paris Diderot) : « Redox signaling and cell plasticity » ;
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Andras Simon (institut Karolinska) : « New regeneration: regulation and evolution » ;
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Catherina Becker (université d’Édimbourg) : « Successful spinal cord repair in the zebrafish » ;
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Andrew Forge (University College, Londres) : « Perspectives on hair cell regeneration in the inner ears of vertebrates » ;
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Sophie Jarriault (IGBMC) : « Plasticity of the cellular identity: A way to new neurons » ;
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Simone Di Giovanni (Imperial College) : « Immune-neuronal cross talk for axonal regeneration » ;
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Marc Hammarlund (université de Yale) : « How C. Elegans neurons sense and respond to injury » ;
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Brigitte Galliot (université de Genève) : « An evolutionary-conserved repressor of Wnt signaling controls head regeneration in hydra » ;
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Alfonso Martinez-Arias (univeristé de Cambridge) : « Development and the eternal return » ;
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Magdalena Zernicka-Goetz (université de Cambridge) : « Building the mouse and human embryo in vitro – One, two and three steps from now » ;
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Thomas Braun (institut Max-Planck de Gesellschaft) : « Skeletal muscle regeneration: Not a mere recapitulation of development » ;
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Alain Prochiantz (Collège de France) : « In praise of instability ».
Recherche
9Notre recherche a poursuivi les axes indiqués dans l’année précédente, ce qui permis de focaliser les travaux sur la compartimentation du cortex et l’expression des LINE dans les neurones dopaminergiques de la substance noire. En parallèle, nous avons poursuivi l’étude des neurones parvalbumine du cortex cérébral et identifié les réseaux génétiques qui sont à la base de la régulation de leur plasticité. Ces résultats ont été publiés fin 2018 et en 2019 ou sont sous presse.
10D’une façon générale, et dans le cadre de la réorganisation du travail liée à la création en septembre 2019 d’un laboratoire commun (Labcom) associant le Collège de France, le CNRS et l’INSERM à un partenaire industriel, la société BrainEver, nos travaux ont pris une tournure plus orientée vers les applications médicales, en particulier dans le champ des maladies de Parkinson et de Charcot.
11Les travaux sur des modèles murins de la maladie de Parkinson avait conduit à démontrer que la protéine ENGRAILED-1 (EN1) injectée et internalisée (EN1 est capable de transduction cellulaire) par les neurones dopaminergiques de la substance noire les protège dans plusieurs modèles murins de la maladie. Mais il y a loin de la souris à l’homme et nous avons conduit des études chez le macaque, un primate non-humain très souvent utilisé en préclinique. Ces études qui ont été récemment publiées démontrent qu’une seule injection de la protéine dans leur substance noire protège les macaques contre une drogue qui détruit les neurones dopaminergiques et que l’effet de cette injection dure plus de 18 semaines. Ce travail a été publié dans Mouvement Disorders.
12Pour rester sur EN1, nous sommes partis de son expression dans des interneurones V1 en contact synaptique avec les motoneurones pour former l’hypothèse selon laquelle le passage de EN1 des interneurones aux motoneurones pourrait jouer sur la survie de ceux-ci. Grâce à une lignée hétérozygote pour EN1, nous avons confirmé le rôle de EN1 dans la survie des motoneurons-alpha (aMN) qui sont présents dans les cornes ventrales de la moelle au niveau cervical et lombaire et innervent les muscles squelettiques. En effet on observe d’abord chez ce mutant une perte de force musculaire et une désorganisation de la synapse neuromusculaire, puis une dégénérescence des aMN avec une perte de 50 % de ces neurones, et d’aucune autre catégorie de neurones, après 15 mois. Physiologiquement, la neutralisation de EN1 extracellulaire conduit au même phénotype et l’injection dans le liquide céphalo-rachidien de la protéine humaine recombinante (hEN1) « sauve » les animaux hétérozygotes. Une seule injection chez des souris de 3 mois restitue la force, reconstitue la jonction neuromusculaire et sauve les neurones pour une période supérieure à 3 mois. Ce travail a été téléchargé sur le site bioRxiv et sera soumis pour publication dans les semaines qui viennent.
13Dans la même veine d’une l’action salvatrice des homéoprotéines, nous avons comparé, sur différentes populations de neurones, des astrocytes et des cellules non-neurales, l’effet protecteur de EN1, EN2, GBX2, LHX9 et OTX2 contre un stress oxydatif in vitro. Nous avons observé que toutes sauvent les neurones, de deux régions différentes, même quand ces neurones n’expriment pas naturellement la protéine utilisée. Cet effet est aussi visible sur les astrocytes, mais pas sur des fibroblastes ou des macrophages et traduit la capacité de toutes les protéines utilisées de réparer les cassures d’ADN induites dans les neurones par le stress oxydatif. Ce travail est sous presse dans eNeuro.
14Une autre ligne de recherche orientée vers les pathologies concerne la maladie d’Alzheimer. Au cours du séquençage de l’ARN des plexus choroïdes, nous avons observé que le gène codant pour le précurseur de la protéine amyloïde y était exprimé à un très haut niveau, bien plus que dans toute autre structure cérébrale. Cela nous a amenés à modifier spécifiquement l’expression du gène APP au niveau des plexus ou à y forcer l’expression du gène sauvage ou de gènes mutés dans certaines formes familiales de la maladie. Il résulte de ce travail que la protéine fabriquée dans les plexus et dont le domaine extracellulaire est sécrété dans le CSF régule la neurogenèse adulte au niveau de l’hippocampe et de la zone sous ventriculaire et que les formes mutées perdent cet effet trophique. Les animaux exprimant une forme mutée dans les seuls plexus choroïdes ont des troubles de l’apprentissage avec, en parallèle, des défauts de mémoire synaptique dans l’hippocampe. Cette étude suggère qu’une intervention thérapeutique au seul niveau des plexus choroïdes, structures d’accès aisé par la circulation veineuse, pourrait avoir des effets bénéfiques. Un manuscrit a été téléchargé sur bioRxiv et soumis pour publication.
15Nous avons établi dans les années passées que le transport d’OTX2 depuis les plexus choroïdes vers les interneurones à parvalbumine de la couche IV du cortex cérébral est nécessaire et suffisant pour ouvrir la plasticité corticale à P20 (20 jours après la naissance) dans le cortex visuel de la souris et la clore à P40. Par ailleurs, le maintien d’un état non plastique chez l’adulte nécessite le transfert constant de la protéine OTX2. De ce fait, la diminution de ce transfert rouvre une période de plasticité corticale chez l’adulte. Cette observation a été étendue au cortex auditif et au cortex préfrontal médian. Cela place OTX2 en régulateur général possible de la plasticité du cortex cérébral. Dans la suite directe de cette observation, nous nous sommes interrogés sur le rôle d’OTX2 dans la mise en place de fonctions plus complexes que la vision ou l’audition et avons observé un rôle dans les états anxieux. Les souris hétérozygotes pour Otx2 sont hypo-anxieuses et ce défaut peut être réparé par une expérience de gain de fonction du gène dans les plexus choroïdes. Cette régulation de l’état anxieux par perte et gain de fonction d’Otx2 dans les plexus choroïdes a été reproduite sur des souris « sauvages ». Un manuscrit a été téléchargé sur bioRxiv et sera prochainement soumis pour publication.
Brevet
16Mallet J.-M., Lavielle S., Marquant R., Prochiantz A., Di Nardo A., Testa D., Ligand controlling interaction between GAGs with their effector molecules and use thereof. EP18305752, 2018.
Publications
Articles
17Blaudin de Thé F.-X., Rekaik H., Peze-Heidsieck E., Massiani-Beaudoin O., Joshi R.L., Fuchs J. et Prochiantz A., « Engrailed homeoprotein blocks degeneration in adult dopaminergic neurons through LINE-1 repression », The EMBO Journal, vol. 37, no 15, 2018, e97374, https://doi.org/10.15252/embj.201797374.
Planques A., Moreira V.O., Dubreuil C., Prochiantz A. et Nardo A.A.D., « OTX2 signals from the choroid plexus to regulate adult neurogenesis », ENeuro, vol. 6, no 2, 2019, https://doi.org/10.1523/ENEURO.0262-18.2019.
Thomasson N., Pioli E., Friedel C., Monseur A., Lavaur J., Moya K.L., Bezard E., Bousseau A. et Prochiantz A., « Engrailed-1 induces long-lasting behavior benefit in an experimental Parkinson primate model », Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, vol. 34, no 7, 2019, p. 1082-1084, https://doi.org/10.1002/mds.27714.
Kaddour H., Coppola E., Di Nardo A.A., Le Poupon C., Mailly P., Wizenmann A., Volovitch M., Prochiantz A. et Pierani A., « Extracellular Pax6 regulates tangential Cajal-Retzius cell migration in the developing mouse neocortex », Cerebral Cortex, vol. 30, no 2, 2019, p. 465-475, https://doi.org/10.1093/cercor/bhz098.
Abonce S.E.V., Leboeuf M., Prochiantz A. et Moya K.L., « Homeoprotein neuroprotection of embryonic neuronal cells », ENeuro, vol. 6, no 5, 2019, https://doi.org/10.1523/ENEURO.0061-19.2019.
Vincent C. (co-first), Gilabert-Juan J. (co-first), Alvarez-Fischer D., Nardo A.A.D., Krebs M.-O., Pen G.L. et Prochiantz A., « Non-cell autonomous OTX2 transcription factor regulates anxiety-related behaviors in the mouse [preprint] », BioRxiv, 2019, 710848, https://doi.org/10.1101/710848. [Article publié dans Molecular Psychatry, vol. 2021, 2021, https://doi.org/10.1038/s41380-021-01132-y]
Abonce S.E.V. (co-first), Lebœuf M. (co-first), Moya K.L. et Prochiantz A., « The homeoprotein ENGRAILED-1 promotes motoneuron survival and sustains motor functions [preprint] », BioRxiv, 2019, 734020, https://doi.org/10.1101/734020.
Arnaud K., Oliveira Moreira V., Vincent J., Dallerac G., Poupon C.L., Richter M., Müller U.C., Rondi-Reig L., Prochiantz A. et Nardo A.A.D., « Non-cell autonomous choroid plexus-derived sAPPα regulates adult hippocampus proliferation and plasticity [preprint] », BioRxiv, 2019, 734103, https://doi.org/10.1101/734103. [Article publié dans Life Science Alliance, vol. 4, no 11, 2021, https://doi.org/10.26508/lsa.202000703]
Revues
18Di Nardo A.A., Fuchs J., Joshi R.L., Moya K.L. et Prochiantz A., « The physiology of Homeoprotein transduction », Physiological Reviews, vol. 98, no 4, 2018, p. 1943-1982, https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2017.
Testa D., Prochiantz A. et Di Nardo A.A., « Perineuronal nets in brain physiology and disease », Seminars in Cell and Developmental Biology, vol. 89, 2019, p. 125-135, https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2018.09.011.
Livre
19Prochiantz A., Singe toi-même, Paris, Odile Jacob, 2019.
Chapitre de livre
20Prochiantz A., « De 1,23 % à 900 cm3, petite différence et grandes conséquences », in P. Descola (dir.), Les Natures en question, Paris, Odile Jacob/Collège de France, coll. « Colloque annuel du Collège de France », 2018, p. 151-166.
Pour citer cet article
Référence papier
Alain Prochiantz, « Processus morphogénétiques », L’annuaire du Collège de France, 118 | 2020, 221-228.
Référence électronique
Alain Prochiantz, « Processus morphogénétiques », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 118 | 2020, mis en ligne le 01 mars 2022, consulté le 11 octobre 2024. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/15608 ; DOI : https://doi.org/10.4000/annuaire-cdf.15608
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