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111 | 2012
Annuaire du Collège de France 2010-2011
Résumé des cours et travaux 111e année
Équipes accueillies

Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire

INSERM U 691
Catherine Llorens-Cortes
p. 905-908

Texte intégral


   

Responsable : Catherine Llorens-Cortes

Recherche

Le système rénine-angiotensine (SRA) cérébral

1Nous avons montré dans ce système que l’aminopeptidase A (APA) est impliquée dans la conversion de l’angiotensine (Ang) II en AngIII, développé les premiers inhibiteurs spécifiques et sélectifs de l’APA, inexistants jusqu’à ce jour et identifié le peptide effecteur du SRA cérébral qui est l’AngIII et non l’AngII comme établi à la périphérie. L’AngIII au niveau central exerce chez le rat hypertendu. Ainsi le blocage central et non systémique de l’APA diminue fortement la pression artérielle (PA) dans différents modèles expérimentaux d’hypertension artérielle (HTA), suggérant que l’APA cérébrale constituerait une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de certaines formes d’HTA. L’HTA touche près de 20 % de la population et représente un facteur de risque majeur de nombreuses maladies telles que les affections coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux, l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale. L’importance de cette maladie a justifié le développement de nombreuses familles thérapeutiques, cependant, elle reste difficile à contrôler. Il y a donc un besoin de thérapies complémentaires. Notre projet vise à développer un nouvel antihypertenseur avec un mode d’action différent de ceux utilisés jusqu’à présent. Pour cela, nous avons développé en collaboration avec l’équipe du Pr B.P. Roques (INSERM U1022) de nouveaux inhibiteurs de l’APA, puissants et sélectifs capables de passer les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique après administration par voie orale, exemplifié par le RB150 (1 brevet INSERM/CNRS avec une licence exclusive avec la Société Quantum Genomics) qui après administration par voie orale chez le rat hypertendu DOCA-sel (hypertension dépendante du sel) ou le rat spontanément hypertendu SHR (un modèle de l’hypertension essentielle humaine), pénètre dans le cerveau, inhibe l’activité du SRA cérébral et a un effet hypotenseur qui dure plusieurs heures. Cette baisse de la PA est due en partie à une baisse de la sécrétion de vasopressine, qui provoque une augmentation de la diurèse aqueuse et diminue ainsi le volume sanguin contribuant à ramener la PA à une valeur physiologique et d’autre part à une baisse du tonus sympathique qui aboutit à une diminution des résistances vasculaires et à une baisse de la PA. Nous poursuivons ce programme de recherche en partenariat avec la Société Quantum Genomics. Les études précliniques réglementaires de toxicologie, de pharmacocinétique et de pharmacologie de sécurité ont permis de démontrer l’innocuité du RB150/QGC001 chez le rat et le chien à des doses supérieures à 50 fois la dose présentant une activité anti-hypertensive chez le rat ainsi qu’une bonne biodisponibilité du produit chez le chien (communiqué de presse de  Quantum Genomics du 1er avril 2011). Si le RB150 obtient les autorisations nécessaires auprès de l’AFSSAPS, ceci permettra le démarrage d’une étude de phase I chez des volontaires sains afin de déterminer la tolérance, la sécurité et la pharmacocinétique de ce composé chez l’Homme après une administration unique en collaboration avec le Centre d’Investigation Clinique (CIC) de l’Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP), dirigé par le Pr. M. Azizi. Une ANR BiotecS (2009- 2013) soutient ce projet.

Le système apélinergique

2En recherchant un récepteur spécifique de l’AngIII, nous avons isolé chez le rat un récepteur couplé aux protéines G, partageant 95 % d’identité de séquence avec le récepteur orphelin humain APJ qui s’est révélé être le récepteur d’un nouveau peptide, l’apéline. Nous avons caractérisé pharmacologiquement ce récepteur, établi dans le cerveau de rat sa distribution, ainsi que celle des neurones apélinergiques. Nous avons observé que les neurones ocytocinergiques magnocellulaires et parvocellulaires de l’hypothalamus expriment l’ARNm du récepteur de l’apéline de même que l’apéline (pour 20 % d’entre eux). Par une double approche, immunohistochimique d’une part (détection de c-Fos) et électrophysiologique d’autre part, nous avons montré que l’apéline administrée par voie intracérébroventriculaire inhibe l’activité des neurones ocytocinergiques, une donnée corrélée avec une diminution de la quantité de lait délivrée aux nouveau-nés. Ces données suggèrent un rôle de l’apéline dans la régulation de l’activité des neurones ocytocinergiques de l’hypothalamus au cours de l’allaitement.

3Par ailleurs, l’apéline et son récepteur sont co-exprimés avec la vasopressine (AVP) dans les neurones magnocellulaires vasopressinergiques. Nous avons mis en évidence que l’apéline, injectée par voie centrale chez la rate en lactation, diminue l’activité électrique phasique de ces neurones et la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine, provoquant une diurèse aqueuse. Enfin nous avons établi chez le rat déshydraté que l’apéline et l’AVP sont régulées de façon opposée afin de maintenir l’équilibre hydrique de l’organisme, en optimisant la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine et évitant ainsi une perte d’eau supplémentaire par les reins. Afin de poursuivre cette exploration chez l’homme, nous avons réalisé, en collaboration avec le CIC de l’HEGP, la première étude clinique sur l’apéline chez le volontaire sain. Nous avons montré que les sécrétions d’apéline et d’AVP sont régulées de façon opposée par les stimuli osmotiques et volémiques, suggérant que l’apéline comme l’AVP joue un rôle crucial dans le maintien de l’équilibre hydrique chez l’Homme comme chez le rongeur. Afin de compléter les données sur le mode d’action de l’apéline dans le maintien de l’équilibre hydrique, plusieurs études ont été effectuées dans le laboratoire et suggèrent que l’effet aquarétique de l’apéline ne serait pas uniquement dû à un effet central via une inhibition de la sécrétion sécrétion d’AVP dans le sang mais pourrait aussi impliquer un effet direct au niveau du rein via une augmentation du flux sanguin rénal et/ou en antagonisant l’effet de l’AVP au niveau des canaux collecteurs où les récepteurs de l’apéline et de l’AVP sont co-exprimés. En effet, dans la partie médullaire du canal collecteur, l’apéline inhibe la production d’AMPc induite par la dDAVP, un agoniste des récepteurs V2 de l’AVP. Cette inhibition de la production d’AMPc est directement reliée à une inhibition de l’insertion des aquaporines de type 2 à la membrane apicale induisant ainsi un effet diurétique. L’apéline joue également un rôle important dans le contrôle des fonctions cardiovasculaires. Injectée par voie intraveineuse elle diminue la PA et augmente la force contractile du myocarde par un effet inotrope positif.

4Le récepteur de l’apéline apparaît donc être une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies cardiovasculaires et des rétentions hydriques. Grâce à une collaboration avec le laboratoire du Pr. M. Hibert (UMR CNRS 7175) nous avons isolé le premier agoniste non peptidique du récepteur de l’apéline l’E339-3D6 qui présente une affinité de 100 nM pour le récepteur de l’apéline. Ce composé est un agoniste partiel sur l’activation du couplage à la protéine Gαi et un agoniste complet sur l’internalisation du récepteur. Ex vivo, ce composé est capable d’induire comme l’apéline, une vasorelaxation des anneaux aortiques de rat pré-contractés, par la noradrénaline comparable à celle induite par l’acétylcholine. In vivo chez la souris, l’E339-3D6 injecté par voie centrale en doses croissantes inhibe de façon dose-dépendante la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine, induite par la déshydratation avec une efficacité identique à celle de l’apéline. Afin d’optimiser cette molécule, nous avons entrepris des études de relation structure-activité de l’E339-3D6. Ceci nous a permis de définir les éléments structuraux nécessaires à son affinité, sa capacité à activer les voies de signalisation ou à induire l’internalisation du récepteur de l’apéline.Par ailleurs, nous avons entrepris une campagne d’études structure-fonction du récepteur de l’apéline par modélisation moléculaire et mutagénèse dirigée dans le but de définir les éléments structuraux nécessaires à la liaison de l’apéline à son récepteur et à son activation du récepteur. Pour cela nous avons construit, en collaboration avec le Dr B. Maigret (LORIA, Nancy), un modèle tridimensionnel (3D) du récepteur de l’apéline complexé avec différents fragments d’apéline. Nous avons visualisé plusieurs interactions entre le ligand et son récepteur. La caractérisation par mutagénèse dirigée des résidus (Phe 255 et Trp 259) constituant cette poche a montré que ces résidus situés dans l’hélice VI du récepteur de l’apéline bien que ne jouant pas de rôle dans l’affinité de l’apéline pour son récepteur ou encore dans l’activation du couplage du récepteur à la protéine Gαi, sont indispensables à son internalisation. Cette étude représente une première validation du modèle 3D du récepteur de l’apéline qui va pouvoir maintenant être utilisé pour des campagnes de criblage in silico de chimiothèques virtuelles. Ce programme est soutenu par une ANR PCV (2009-2013).

Congrès organisés

5Seventh International Congress of Neuroendocrinology (ICN2010), 12-15 juillet 2010, Faculté de Droit, Rouen, France : Membre du Comité Organisateur du Programme Scientifique International. Vice-Présidente de la Société Française de Neuroendocrinologie

Publications 2010-2011

2010

6Iturrioz X., Alvear-Perez R., de Mota N., Franchet C., Guillier F., Leroux V., Dabire H., Le Jouan M., Chabane H., Gerbier R., Bonnet D., Berdeaux A., Maigret B., Galzi J.L., Hibert M., Llorens-Cortes C., « Identification and pharmacological properties of E339-3D6, the first nonpeptidic apelin receptor agonist », Faseb J., 24(5), 2010, 1506-17.

Hus-Citharel A., Bouby N., Iturrioz X., Llorens-Cortes C., « Multiple crosstalk between angiotensin ii, bradykinin and insulin signaling in the rat cortical thick ascending limb », Endocrinology, 151(7), 2010, 3181-94.

Bodineau L., Hus-Citharel A., Llorens-Cortes C., « Contribution of apelin to water balance, blood glucose control, and cardiovascular functions », Ann. Endocrinol. (Paris), 71(4), 2010, 249-56.

Iturrioz X., Gerbier R., Leroux V., Alvear-Perez R., Maigret B., Llorens-Cortes C., « By interacting with the C-terminal Phe of apelin, Phe255 and Trp259 in helix VI of the apelin receptor are critical for internalization », J. Biol. Chem., 285, 2010, 32627-32637.

2011

7Duparc T., Colom A., Cani P.D., Massaly N., Rastrelli S., Le Gonidec S., Moulédous L., Frances B., Llorens-Cortes C., Pospisilik J.A., Penninger J.M., Delzenne N.M., Valet P., Castan-Laurell I., Knauf C., « Central Apelin controls Glucose Homeostasis via a NO dependent pathway: Mechanism Impaired in High-Fat Diet », Antioxid. Redox Signal., 15(6), sept. 2011, 1477-96.

Chartrel N., Alonzeau J., Alexandre D., Jeandel L., Alvear R., Vaudry H., Leprince J., Boutin J., Anouar Y., Llorens-Cortes C., « The RFamide neuropeptide 26RFa and its role in the control of neuroendocrine functions », Front Neuroendocrinol., 32(4), oct. 2011, 387-97.

Marc Y., Llorens-Cortes C., « The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension: implications for new treatment », Progress in Neurobiology, 95(2), 2011, 89-103.

Feng D.D., Yang S.K., Loudes C., Simon A., Al-Sarraf T., Culler M., Alvear-Perez R., Llorens-Cortes C., Chen C., Epelbaum J., Gardette R., « Ghrelin and Obestatin modulate Growth Hormone Releasing Hormone release and synaptic inputs onto GHRH neurons », European Journal of Neuroscience, 34(5), 2011, 732-44.

Bodineau L., Taveau C., Le Quan Sang H.H., Osterstock G., Queguiner I., Moos F., Frugiere A., Llorens-Cortes C., « A novel physiological role for brain apelin in the regulation of endocrine oxytocinergic neurons in the lactating rat », Endocrinology, soumis pour publication.

Reaux-Le Goazigo A., Bodineau L., De Mota N., Jeandel L., Chartrel N., Knauf C., Road C., Valet P., Llorens-Cortes C., « Apelin and the proopiomelanocortin system; a new regulatory pathway of hypothalamic a-MSH release », Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 301(5), novembre 2011, E 955-966.

Brevets, Contrats de Collaboration et Prix

82007-2023, Licence exclusive acquise par la Société QUANTUM GENOMICS sur 3 brevets.

2009-2012, programme ANR Biotec S.

2009-2013, programme ANR PCV (Physique et Chimie du Vivant).

Prix de la Fondation SGAM.

Voir Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 110e année, Collège de France, Paris, mars 2010, 1037-1038.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 111e année, Collège de France, Paris, avril 2012, p. 905-908. ISBN 978-2-7226-0156-7

Référence électronique

Catherine Llorens-Cortes, « Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 111 | 2012, mis en ligne le 22 novembre 2013, consulté le 22 avril 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/1703

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Auteur

Catherine Llorens-Cortes

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Droits d’auteur

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