Enseignement

Cours

1Aucun enseignement n’a été dispensé cette année.

2La leçon de clôture du cours, intitulée « Qu’entendrez-vous demain ? », a été repoussée à l’année académique suivante pour raison de pandémie et a été prononcée le 19 novembre 2020.

Colloque – Congrès international d’inauguration de l’Institut de l’audition

16-17 septembre 2019

3Ce congrès a officialisé la naissance de l’Institut de l’audition, un nouveau centre de recherche de l’institut Pasteur, dont l’objectif est de promouvoir une approche intégrative des neurosciences de l’audition et de développer des méthodes innovantes de diagnostic et de traitement des atteintes auditives.

Recherche

4Durant cette année, j’ai assuré la responsabilité d’un nouvel institut, l’Institut de l’audition. Cet institut de recherche doit son existence à l’initiative prise par M^me Françoise Bettencourt-Meyers et M. Jean-Pierre Meyers, en 2013. J’ai eu le plaisir d’en concevoir et d’en porter le projet scientifique depuis lors et de le diriger depuis son ouverture, en janvier 2019. Centre de l’institut Pasteur, soutenu par la Fondation pour l’audition, émanation de la fondation Bettencourt-Schueller, il est affilié à l’Inserm.

5Quatre chercheurs de mon laboratoire de l’institut Pasteur, « Génétique et physiologie de l’audition », ont développé leurs propres groupes de recherche au sein de l’Institut de l’audition. En conséquence, j’ai été amenée à former une nouvelle équipe de recherche. Intitulée « Mécanismes fondamentaux de l’audition et médecine de précision », elle s’est donnée pour objectifs :

• de faire progresser la connaissance des mécanismes moléculaires de la transduction auditive. Première étape du traitement des sons dans le système auditif, cette fonction « microphone » des cellules sensorielles auditives convertit les signaux acoustiques qu’elles reçoivent en signaux électriques. Elle conditionne toutes les autres ;

• de développer l’innovation diagnostique et thérapeutique. Elle vise à créer des outils diagnostiques des atteintes auditives, multiparamétriques et intégrés et à développer des thérapies géniques des surdités précoces et tardives, et des troubles vestibulaires associés.

Mécanismes fondamentaux de l’audition : la machinerie de transduction mécano-électrique auditive

6En réponse à une stimulation acoustique, une tension créée dans un lien fibreux (tip-link) solidaire à sa base d’un canal ionique, module l’ouverture de ce canal et le courant électrique associé (courant de transduction mécano-électrique). Ni le mode de contrôle de la tension du lien ni les ancrages du canal qui contribuent à ses caractéristiques fonctionnelles ne sont connus. Pour répondre à ces interrogations, nous recherchons de nouveaux composants de la machinerie moléculaire de transduction mécano-électrique dont la fonction sera ensuite caractérisée. À ce jour, tous les composants connus ont été identifiés via des gènes responsables de surdité chez l’homme. Deux machineries moléculaires sont étudiées : la machinerie de transduction auditive de la souris et la machinerie de transduction mécano-électrique ancestrale, présente sur les tentacules d’une anémone de mer, Nematostella vectensis, considérée comme homologue de la première (collaboration avec l’université Côte d’Azur).

7Deux stratégies expérimentales complémentaires sont mises en œuvre, l’une, biochimique, est fondée sur l’analyse de complexes protéiques par spectrométrie de masse hyper-sensible, résolutive, et ultra rapide. Ce projet est mené conjointement avec le centre de protéomique de l’université d’Anvers. Nous avons établi la faisabilité de ces expériences. L’autre, génétique, ne s’applique qu’à la transduction des anémones.

Médecine de précision

8Les projets développés s’inscrivent dans un objectif global d’innovation diagnostique et thérapeutique :

1. recherche de biomarqueurs des surdités brusques ;

2. évaluation de la presbyacousie comme cible potentielle de la thérapie génique ;

3. développement d’une thérapie génique de la forme la plus fréquente de surdité : DFNB1.

Recherche de biomarqueurs des surdités brusques

9Singularité du champ médical de l’audition, les biomarqueurs sont inexistants. Or, ils sont nécessaires pour identifier les processus pathogéniques en cours ou passés, cibles potentielles des nouvelles thérapies. Cette recherche est menée dans le cadre du traumatisme sonore qui met en jeu plusieurs processus pathogéniques (lyse cellulaire, stress oxydatif, inflammation…). Elle est réalisée avec l’Institut de recherche biomédicale des armées et deux industriels.

Évaluation de la presbyacousie comme cible potentielle de la thérapie génique

10La surdité neurosensorielle liée à l’âge ou presbyacousie touche 330 millions de personnes à travers le monde. La perte auditive peut-être en partie compensée par des prothèses auditives, mais on ne sait pas traiter l’atteinte sous-jacente. La thérapie génique de remplacement en réintroduisant une copie fonctionnelle d’un gène défectueux à l’origine de maladie permet de traiter les atteintes monogéniques correspondantes. Selon l’idée qui prévalait jusqu’ici, la composante génétique de la presbyacousie est de nature polygénique : elle implique chez chaque individu atteint des variants génomiques fréquents situés dans plusieurs gènes de prédisposition à la presbyacousie, et dont l’effet individuel sur la perte auditive est faible. Grâce à une étude nationale collaborative multicentrique, nous avons mis en évidence l’existence de formes monogéniques de presbyacousie. Les variants responsables sont ultra-rares voire uniques et situés dans des gènes précédemment identifiés comme responsables de surdité précoce. En conséquence, la thérapie génique de remplacement pourrait étendre son champ d’application à certaines formes de presbyacousie. L’un des gènes les plus fréquemment impliqués est le gène GJB2 qui code pour la connexine 26. Nous l’avions précédemment identifié comme responsable de près de la moitié des surdités congénitales profondes.

Développement d’une thérapie génique des surdités dues au gène GJB2

11Le taux d’expression des « gènes thérapeutiques » doit être contrôlé et leur expression être restreinte aux cellules à traiter. Dans ce but, ces gènes doivent être associés à des séquences promotrices et régulatrices de leur expression cochléaire. Pour les identifier, nous avons été amenés à élaborer, en amont, en collaboration avec le laboratoire « plasticité des circuits auditifs centraux » que dirige le Dr Nicolas Michalski à l’Institut de l’audition, un atlas des différents types cellulaires de la cochlée fondé sur leur signature transcriptomique analysée à l’échelle unicellulaire, et couvrant toute la période de maturation de l’organe sensoriel.

Publications

2019

12Dunbar L.A., Patni P., Aguilar C., Mburu P., Corns L., Wells H.R., Delmaghani S., Parker A., Johnson S., Williams D., Esapa C.T., Simon M.M., Chessum L., Newton S., Dorning J., Jeyarajan P., Morse S., Lelli A., Codner G.F., Peineau T., Gopal S.R., Alagramam K.N., Hertzano R., Dulon D., Wells S., Williams F.M., Petit C., Dawson S.J., Brown S.D., Marcotti W., El-Amraoui A. et Bowl M.R., « Clarin-2 is essential for hearing by maintaining stereocilia integrity and function », EMBO Mol Med., vol.  11, n^o 9, 2019, art. e10288, https://doi.org/​10.15252/​emmm.201910288.

Trébeau C., Boutet de Monvel J., Wong Jun Tai F., Petit C. et Etournay R., « DNABarcodeCompatibility: An R-package for optimizing DNA-barcode combinations in multiplex sequencing experiments », Bioinformatics, vol. 35, n^o 15, 2019, p. 2690-2691, https://doi.org/​10.1093/​bioinformatics/​bty1030.

Hadrami M., Bonnet C., Zeitz C., Veten F., Biya M., Hamed C.T., Condroyer C., Wang P., Sidi M.M., Cheikh S., Zhang Q., Audo I., Petit C. et Houmeida A., « Mutation profile of glaucoma candidate genes in Mauritanian families with primary congenital glaucoma », Mol Vis., vol. 25, 2019, p. 373-381.

Stingl K., Kurtenbach A., Hahn G., Kernstock C., Hipp S., Zobor D., Kohl S., Bonnet C., Mohand-Saïd S., Audo I., Fakin A., Hawlina M., Testa F., Simonelli F., Petit C., Sahel J.-A. et Zrenner E., « Full-field electroretinography, visual acuity and visual fields in Usher syndrome: A multicentre European study », Documenta Ophthalmologica, vol. 139, n^o 2, 2019, p. 151-160, https://doi.org/​10.1007/​s10633-019-09704-8.

Ros O., Zagar Y., Ribes S., Baudet S., Loulier K., Couvet S., Ladarre D., Aghaie A., Louail A., Petit C., Mechulam Y., Lenkei Z. et Nicol X., « SponGee: A genetic tool for subcellular and cell-specific cGMP manipulation », Cell Rep., vol. 27, n^o 13, 2019, p. 4003-4012.e6, https://doi.org/​10.1016/​j.celrep.2019.05.102.

Talbi S., Bonnet C., Boudjenah F., Mansouri M.T., Petit C. et Ammar Khodja F., « The spectrum of GJB2 gene mutations in Algerian families with nonsyndromic hearing loss from Sahara and Kabylie regions », International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, vol. 124, 2019, p. 157-160, https://doi.org/​10.1016/​j.ijporl.2019.05.036.

Sayeb M., Riahi Z., Laroussi N., Bonnet C., Romdhane L., Mkaouar R., Zaouak A., Marrakchi J., Abdessalem G., Messaoud O., Bouchniba O., Ghilane N., Mokni M., Besbes G., Yacoub‐Youssef H., Petit C. et Abdelhak S., « A Tunisian family with a novel mutation in the gene CYP4F22 for lamellar ichthyosis and co-occurrence of hearing loss in a child due to mutation in the SLC26A4 gene », International Journal of Dermatology, vol. 58, n^o 12, 2019, p. 1439-1443, https://doi.org/​10.1111/​ijd.14452.

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Tertrais M., Bouleau Y., Emptoz A., Belleudy S., Sutton R.B., Petit C., Safieddine S. et Dulon D., « Viral transfer of mini-otoferlins partially restores the fast component of exocytosis and uncovers ultrafast endocytosis in auditory hair cells of otoferlin knock-out mice », Journal of Neuroscience, 2019, p. 1550-18, https://doi.org/​10.1523/​JNEUROSCI.1550-18.2018.

Akil O., Dyka F., Calvet C., Emptoz A., Lahlou G., Nouaille S., Boutet de Monvel J., Hardelin J.-P., Hauswirth W.W., Avan P., Petit C., Safieddine S. et Lustig L.R., « Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 116, n^o 10, 2019, p. 4496-4501, https://doi.org/​10.1073/​pnas.1817537116 [PMID : 30782832].

Michalski N. et Petit C., « Genes involved in the development and physiology of both the peripheral and central auditory systems », Annual Review of Neuroscience, vol. 42, 2019, p. 67-86, https://doi.org/​10.1146/​annurev-neuro-070918-050428 [PMID : 30699050].

Richardson G.P. et Petit C., « Hair-bundle links: Genetics as the gateway to function », Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2019, art. a033142, https://doi.org/​10.1101/​cshperspect.a033142.

2020

13Dahmani M., Talbi S., Ammar-Khodja F., Ouhab S., Boudjenah F., Djebbar M., Bonnet C. et Petit C., « ATP6V1B1 recurrent mutations in Algerian deaf patients associated with renal tubular acidosis », International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, vol. 129, 2020, p. 109772, https://doi.org/​10.1016/​j.ijporl.2019.109772.

Khateb S., Mohand-Saïd S., Nassisi M., Bonnet C., Roux A.-F., Andrieu C., Antonio A., Condroyer C., Zeitz C., Devisme C., Loundon N., Marlin S., Petit C., Bodaghi B., Sahel J.-A. et Audo I., « Phenotypic characteristics of rod-cone dystrophy associated with MYO7A mutations in a large french cohort », Retina, vol. 40, n^o 8, 2020, p. 1603-1615, https://doi.org/​10.1097/​IAE.0000000000002636.

Song J.S., Bahloul A., Petit C., Kim S.J., Moon I.J., Lee J., Ki C.S., « A novel heterozygous missense variant (c.667G>T; p.Gly223Cys) in USH1C that interferes with cadherin-related 23 and harmonin interaction causes autosomal dominant nonsyndromic hearing loss », Ann Lab Med., vol. 40, n^o 3, 2020, p. 224-231, https://doi.org/​10.3343/​alm.2020.40.3.224.

Subirà O., Català-Mora J., Díaz-Cascajosa J., Padrón-Pérez N., Claveria M.A., Coll-Alsina N., Bonnet C., Petit C., Caminal J.M. et Prat J., « Retinal findings in pediatric patients with Usher syndrome Type 1 due to mutations in MYO7A gene », Eye, vol. 34, n^o 3, 2020, p. 499-506, https://doi.org/​10.1038/​s41433-019-0536-6.

Ros O., Baudet S., Zagar Y., Loulier K., Roche F., Couvet S., Aghaie A., Atkins M., Louail A., Petit C., Metin C., Mechulam Y. et Nicol X., « SpiCee: A genetic tool for subcellular and cell-specific calcium manipulation », Cell Reports, vol. 32, n^o 3, 2020, p. 107934, https://doi.org/​10.1016/​j.celrep.2020.107934.