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108 | 2008
Annuaire du Collège de France 2007-2008
Résumé des cours et travaux 108e année
Equipes accueillies

Communication jonctionnelle et interactions entre réseaux neuronaux et gliaux

INSERM U840
Christian Giaume
p. 960-963

Texte intégral

1Les travaux de notre équipe ont porté sur différents aspects des interactions entre neurones et cellules gliales, avec comme objet principal d’étude des propriétés et le rôle des jonctions communicantes entre cellules gliales dans des conditions normales et pathologiques. Dans le système nerveux central, les connexines, protéines constituantes des jonctions communicantes (gap junctions), sont exprimées en grande quantité dans les cellules gliales. Ces jonctions définissent une organisation en réseaux des cellules communicantes, en particulier dans les astrocytes. Plus précisément, nos recherches se sont concentrées sur les interactions entre les circuits neuronaux et les réseaux astrogliaux dans des conditions normales et pathologiques.

1. Régulation intracellulaire des canaux jonctionnels

2(Martine Tencé, Edwige Amigou, Pascal Ezan)

3Nous avons poursuivi l’identification des mécanismes intracellulaires responsables du contrôle de la communication jonctionnelle dans un modèle de culture primaire d’astrocytes. L’incubation des cellules avec l’endothéline-1, la sphingosine-1-phosphate ou des inhibiteurs métaboliques, traitements qui miment une inflammation ou une ischémie, induisent une inhibition totale de la communication. Celle-ci s’accompagne d’une déphosphorylation, par les serine/thréonine phosphatases PP2B et PP1/ PP2A, de la connexine43 (Cx43) présente dans les canaux jonctionnels des membranes. Cette déphosphorylation dépend d’une voie de signalisation médiée par une protéine Gi qui n’implique pas les protéines kinases ERK, p38, PI3-K ou ROCK. Les études en immunofluorescence et microscopie confocale montrent que la Cx43 membranaire est co-localisée avec ZO-1 et l’occludine. La Cx43 co-immunoprécipite avec ZO-1, indiquant que ces deux protéines font partie d’un même échafaudage protéique. Enfin, récemment nous avons obtenu des données biochimiques suggérant qu’une partie importante des Cx43 astrocytaires sont localisées dans les rafts qui constituent des domaines membranaires considérés comme des plateformes de signalisation et impliqués dans l’internalisation des récepteurs.

2. Interactions entre compartiments neuronaux et réseaux astrocytaires dans les glomérules olfactifs

4(Lisa Roux)

5Les propriétés de communication entre astrocytes, et l’expression des Cx43 et Cx30, ont été étudiées dans les glomérules du bulbe olfactif. Cette région du cerveau a été choisie car les glomérules olfactifs sont caractérisés par une forte compartimentation anatomo-fonctionnelle des neurones qui les composent. Nous avons cherché à définir comment s’organisent les réseaux astrocytaires dans ces compartiments neuronaux. Dans cette structure, nous avons observé une expression différentielle des deux connexines astrocytaires Cx43 et Cx30, ainsi qu’une communication jonctionnelle favorisée dans les glomérules. Ces résultats indiquent que les réseaux astrocytaires présentent une organisation qui est étroitement liée à celle des neurones. Cette observation nous a amené à poser la question d’un contrôle des propriétés des réseaux astrocytaires par l’activité neuronale, pour cela deux situations ont été considérées. À court terme (heures), la mise sous silence des neurones par la TTX diminue le nombre de cellules couplées. A long terme (semaines), l’occlusion d’une narine réduit l’activité des neurones dans la couche glomérulaire et diminue l’incidence de couplage.

6L’ensemble de ces observations indique que dans les glomérules olfactifs, les astrocytes forment des réseaux plastiques et dynamiques dont les propriétés sont contrôlées par l’activité neuronale. Par conséquent, ces réseaux pourraient contribuer à la définition d’un glomérule comme unité fonctionnelle.

3. Réseaux métaboliques astrocytaires et activité synaptique dans l’hippocampe

7(Nathalie Rouach, Ulrike Pannasch, Mickael Derangeon)

8L’utilisation d’un dérivé fluorescent du glucose (2-NBDG) a permis la mise en évidence de réseaux métaboliques astrocytaires dans la région CA1 de l’hippocampe. Leur étendue dépend de l’activité des neurones puisqu’elle est réduite en présence de TTX et augmentée lors de décharges de type épileptique, induites pharmacologiquement. Cette régulation fait intervenir le glutamate et les récepteurs de type AMPA. En absence de glucose dans le milieu extérieur, l’activité neuronale est progressivement supprimée. Cependant, cette perte d’excitabilité peut-être maintenue en injectant le réseau astrocytaire avec du glucose ou du lactate. Cette propriété n’est pas observée en utilisant des souris transgéniques dans lesquelles l’expression des deux connexines astrocytaires a été supprimée.

9Ces résultats démontrent que les réseaux astrocytaires peuvent pourvoir au soutien métabolique de l’activité neuronale en permettant le transfert de composés énergétiques depuis la circulation sanguine vers les neurones.

4. Rôle des connexines astrocytaires dans la mise en place et le maintien de la barrière hématoencéphalique

10(Martine Cohen-Salmon)

11Dans le cerveau, les astrocytes forment des réseaux fonctionnels sous-tendus par la présence de jonctions communicantes intercellulaires connexines Cx43 et Cx30. Nous avons montré que ces jonctions sont en particulier remarquablement concentrées au niveau des extensions astrocytaires périvasculaires, qui constituent un des éléments de structure de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Actuellement, nous nous posons la question du rôle des Cx30 et Cx43 à l’interface gliovasculaire au niveau de laquelle les pieds astrocytaires entourent les vaisseaux sanguins. L’injection intrajugulaire de peroxidase (horse raddish peroxidase, MW 40 000 Kda) chez des souris délétées en Cx30 montre que la BHE de ces animaux est endommagée, en particulier au niveau de l’hippocampe, du thalamus et du striatum. Par ailleurs, une étude du transcriptôme dans l’hippocampe de ces souris montre des dérégulations de l’expression de plusieurs gènes impliqués dans la physiologie du système vasculaire. Une approche identique sur un modèle murin délété en Cx43 astrocytaire est actuellement en cours.

12Ces résultats démontrent que les jonctions communicantes astrocytaires sont impliquées directement dans le maintien de la BHE. Notre étude se poursuit pour comprendre et identifier les bases moléculaires de cette fonction.

5. Changements d’expression des connexines astrocytaires dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer

13(Xin Mei, Pascal Ezan, Annette Koulakoff)

14Dans diverses atteintes cérébrales, aigues ou chroniques, des altérations différentielles d’expression des connexines astrocytaires, qui dépendent du type de lésion et du temps post-lésionnel, ont été décrites. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), des dépôts de peptide β-amyloide (Aβ) s’accumulent dans le cortex et l’hippocampe des patients où ils forment des lésions caractéristiques, les plaques séniles. Des lésions semblables se développent dans des modèles murins de MA, en particulier dans des souris double transgéniques APP/PS1, qui portent deux mutations rencontrées dans des cas familiaux de MA. Dans ce modèle, nous avons analysé la distribution des deux connexines astrocytaires, Cx43 et Cx30, par une approche immunohistochimique en microscopie confocale sur coupes de cerveau, puis quantifié leur expression. A 2 mois, comme chez les souris contrôle, ces souris ne présentent ni activation gliale, ni dépôt Aβ et la distribution des Cx43 et Cx30 est similaire au tissu contrôle. Dès le quatrième mois, des dépôts Aβ entourés de microglies activées et d’astrocytes réactifs GFAP+ apparaissent dans le cortex et l’hippocampe et leur nombre augmente avec l’âge. Au niveau de ces plaques, l’expression des deux connexines, examinée à 4 et 6 mois, est modifiée dans les prolongements astrocytaires qui infiltrent les plaques : augmentée dans la majorité des plaques (75 % pour Cx30, 90 % pour Cx43), mais dans 5 % d’entre elles, une diminution d’expression des deux Cxs est observée, préférentiellement dans des plaques de petite taille. Des doubles marquages Cx30/Cx43 montrent dans la majorité des plaques (70 %) une régulation parallèle des deux Cxs. Les conséquences fonctionnelles de ces modifications d’expression des Cx43 et Cx30 sur l’étendue du réseau astrocytaire et/ou l’activation locale d’hémicanaux, susceptibles d’interférer avec la survie neuronale dans cette pathologie, sont en cours d’étude.

Publications

15Nadrigny F., Li D., Kemnitz K., Ropert N., Koulakoff A., Rudolph S., Vitali M., Giaume C., Kirchhoff F. and Oheim M. (2007) Systematic colocalization errors between acridine orange and EGFP in astrocyte vesicular organelles. Biophys. J., 93: 969-980.

Giaume C., Kirchhoff F., Matute C., Reichenbach A. and Verkhratsky A. (2007) Glia: the fulcrum of brain diseases. Cell Death Differ., 14: 1324-1335.

Houades V., Koulakoff A., Ezan P., Seif I., Giaume C. (2008) Gap junction-mediated astrocytic networks in the mouse barrel cortex. Journal of Neuroscience, 28: 5207-17.

Retamal M.A., Froger N., Palacios-Prado N., Ezan P., Sáez P.J., Sáez J.C., Giaume C. (2007) Cx43 hemichannels and gap junction channels in astrocytes are regulated oppositely by proinflammatory cytokines released from activated microglia. Journal of Neuroscience, 27: 13781-92.

Li D., Ropert N., Koulakoff A., Giaume C., Oheim M. (2008) Lysosomes are the major vesicular compartment undergoing Ca2+-regulated exocytosis from cultured cortical astrocytes. Journal of Neuroscience, 28: 7648-58.

Herrero-González S., Valle-Casuso J.C., Sánchez-Alvarez R., Giaume C., Medina J.M., Tabernero A. (2008) Connexin43 is involved in the effect of endothelin-1 on astrocyte proliferation and glucose uptake. Glia (sous presse).

Koulakoff A., Ezan P, Giaume C. (2008) Neurons control the expression of Connexin 30 and Connexin 43 in mouse cortical astrocytes. Glia, 56 : 1299-311.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 108e année, Collège de France, Paris, décembre 2008, p. 960-963. ISBN 978-2-7226-0082-9

Référence électronique

Christian Giaume, « Communication jonctionnelle et interactions entre réseaux neuronaux et gliaux », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 108 | 2008, mis en ligne le 24 juin 2010, consulté le 22 avril 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/252

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Auteur

Christian Giaume

Directeur de l’équipe « Communication jonctionnelle et interactions entre réseaux neuronaux et gliaux » (Inserm U 840), accueillie au Collège de France.

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Droits d’auteur

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