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108 | 2008
Annuaire du Collège de France 2007-2008
Résumé des cours et travaux 108e année
Equipes accueillies

Gènes et pression artérielle

INSERM 772 / Collège de France
Xavier Jeunemaître
p. 969-975

Texte intégral

Équipe 1 – responsable : Xavier Jeunemaitre

Thème 1: Identification de gènes et de variants impliqués dans la régulation du métabolisme hydrosodé, l’hypertension artérielle et ses conséquences vasculaires

1G. Beaurain, X. Jeunemaitre, H. Louis-dit-Picard, J. Perdu, P.F. Plouin, R. Vargas-Poussou, X. Zhou.

2L’objectif de notre projet est d’identifier de nouveaux gènes ou de nouveaux variants qui influencent de façon significative le métabolisme hydrosodé, l’hypertension artérielle (HTA) ou des pathologies vasculaires cause ou conséquence de l’HTA.

3En 2007-2008, les résultats les plus significatifs concernent :

41. La mise en place d’un PHRC hospitalier visant à rechercher les conséquences chez l’homme d’un polymorphisme fonctionnel de la protéine Nedd4-2, protéine impliquée dans la régulation du canal sodium épithélial. Le protocole s’effectue au CIC de l’HEGP et comprend une étude en régime riche ou pauvre en Na+/K+, un test pharmacologique en aigu et en chronique (amiloride).

2. La poursuite de l’analyse de relations génotype-phénotype dans l’HTA essentielle, avec en particulier l’analyse du cortisol libre urinaire (5) et des mutations responsables de pathologies du tubule rénal affectant la réabsorption hydro-sodée (32).

3. La poursuite de nos travaux sur la dysplasie fibromusculaire (DFM), artériopathie systémique pour le moment d’origine inconnue, cause classique d’HTA secondaire (37). Notre cohorte unique de plus de 350 cas de DFM a permis de de confirmer une agrégation familiale compatible avec un effet gène majeur (14) et de tester des gènes de la matrice extracellulaire. Une analyse protéomique différentielle sur des tissus sains et pathologiques est en cours. Notre équipe mène deux projets qui ont obtenus un financement du PHRC et de la Fondation de Recherche en HTA en 2008. L’un porte sur la recherche de facteurs prédictifs d’évolution de la sévérité (protocole PHRC Profile), l’autre vise à obtenir une collection transversale supplémentaire de plus de 500 sujets atteints (Etude Arcadia) avec l’objectif d’une étude d’association pangénomique.

4. La mise en place de réseaux européens sur l’HTA essentielle (Réseau Hypergenes, PI Prof. D. Cusi, Milan, Italie), sur les maladies rares rénales (Réseau Eunefron, PI Prof A Devuyst, Louvain Belgique) et sur les maladies artérielles aortiques disséquantes (FAD, J.B. Michel) financés par le FP7 et auxquels notre unité participe.

Thème 2: Gènes et pathologies héréditaires associées à l’aldostérone

5S. Boulkroun, M. Caprio, E. Hubert, F.L. Fernandes Rosa, B. Samson-Couterie, S. Tareen, M.C. Zennaro.

6L’aldostérone et le récepteur minéralocorticoïde (MR) jouent un rôle fondamental dans la régulation de la volémie et de la pression artérielle, dont les altérations aboutissent au pseudohypoaldostéronisme de type 1 (PHA1) et à l’hypertension artérielle (HTA). L’objectif de mon programme de recherche est d’explorer les mécanismes génétiques sous-jacents aux pathologies liées à l’aldostérone.

7La coordination d’un réseau clinique et de recherche sur le PHA1, PHA1NET (GIS–maladies rares), qui est partie intégrante du réseau MARHEA (AP-HP), a permis la mise en place du seul diagnostic génétique de routine du PHA1 en France (service de génétique, HEGP). Ce diagnostic comprend l’analyse des gènes NR3C2, SCNN1A, SCNN1B et SCNN1G ainsi que la détection de larges délétions de NR3C2 (15, 21). L’étude fonctionnelle des mutations du MR identifiées est également réalisée et nous développons actuellement de nouveaux outils d’analyse ex vivo. Une étude visant à explorer le système cardiovasculaire chez des patients adultes porteurs de mutations du MR est actuellement en cours (PHRC 2007, coordinateur : Dr. B. Escoubet, CHU Bichat, Paris).

8L’analyse génétique de différentes cohortes de patients nous a permis de montrer que des SNP fonctionnels du gène NR3C2 codant pour le MR étaient impliqués à la fois dans la réabsorption sodée ou la réponse au stress et un état de dépression chez le sujet âgé.

9Enfin, nous avons mis en évidence le rôle clé du MR dans la différenciation adipocytaire, notamment dans les effets des hormones glucocorticoïdes. Ces résultats ouvrent des perspectives originales pour des approches thérapeutiques de l’obésité et du syndrome métabolique et sur l’interaction entre régulation de la balance sodée et différenciation adipocytaire (4).

Thème 3 : Paragangliomes et phéochromocytomes

10N. Burnichon, J. Favier, A.P. Gimenez-Roqueplo, B. d’Hayer, P.F. Plouin, J.Rivière.

11L’objectif de notre groupe de recherche est d’élucider les mécanismes moléculaires en cause dans la tumorigenèse des paragangliomes (PGL) et des phéochromocytomes (PH) SDH dépendants qui impliquent notamment le métabolisme mitochondrial et les voies de réponse à l’hypoxie (25). En 2007-2008, nous avons poursuivi le développement de modèles expérimentaux, cellulaires et animaux, de la maladie. Nous disposons d’une lignée de cellules ES où le gène SDHB est inactivé, ainsi que des lignées de souris KO dans lesquelles le gène SDHB est inactivé soit dans les cellules germinales (KO ubiquitaire), soit de façon conditionnelle (KO tissu-spécifique) uniquement dans les cellules dérivées des crêtes neurales. Nous avons développé les outils nécessaires à la caractérisation de ces modèles qui est en cours. Sur le plan clinique, nous avons participé à deux études internationales. La première a révélé que des tumeurs gastro-intestinales sarcomateuses (GIST) pouvaient aussi être induites par des mutations SDHs (11, 29). La seconde a montré que des mutations du gène SDHD pouvaient aussi être associées à un phénotype malin (31). Enfin, les résultats de l’analyse du transcriptome par microarray et de la caractérisation des pertes d’hétérozygotie par CGH-array de la collection PH/PGL du réseau COMETE qui ont été réalisés sur les plate-formes de la Ligue Nationale contre le Cancer (programme CIT-3) sont en cours d’analyse statistique.

Équipe 2– responsable Frédéric Jaisser

Thème 1 : Rôle du récepteur minéralocorticoïde en physiologie cardiovasculaire

12V. Charhbili, N. Farman, F. Jaisser, C. Latouche, A. N’Guyen Dinh Cat, N.Panek-Huet, C. Soukaseum, A. Zhang.

13Notre objectif est de définir le rôle de l’aldostérone (aldo) et des glucocorticoïdes (gluco) ainsi que de leurs récepteurs, les récepteurs minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes (RM et RG) dans les systèmes cardiovasculaire, rénal ou autre, en conditions physiologiques et pathologiques.

14En 2007-2008, nous avons abordé plusieurs points :

15– la surexpression conditionnelle du RG dans le cœur nous a permis d’établir : i) le rôle de l’activation du GR dans le cœur (induction de troubles de conduction majeurs, remodelage ionique), l’implication spécifique du RM et dans diverses fonctions cardiomyocytaires (contraction, rythme, remodelage ionique) par comparaison avec le modèle de surexpression du GR (17) ; ii) l’importance des interactions locales entre aldo et angiotensine II (travail soumis) ; iii) la signalisation spécifique RM/RG dans le cœur avec l’identification de gènes spécifiquement modulés par le RM dans le cœur, certains d’entre eux étant proposés comme biomarqueurs de l’activation du RM (dépôt de brevet et étude cliniques de validation en cours) ;

– le rôle physiopathologique du couple aldo/RM dans différents organes cibles dit non-classiques comme les vaisseaux (endothélium et cellules musculaires lisses). Les résultats ont montré un effet de l’aldo sur la pression artérielle indépendamment de l’effet rénal classique sur le contrôle de la balance hydrosodée. La modulation de la réactivité vasculaire, in vivo et ex vivo aux agents vasoconstricteurs que nous avons observée pourrait expliquer ces observations ;

– le rôle nouveau de l’activation du MR dans les kératinocytes et le follicules pileux, démontrant un rôle jusqu’alors insoupçonné dans la physiologie cutanée (16).

Thème 2 : Rôle de WNK1 en physiopathologie cardiovasculaire et rénale

16Sonia Bergaya, Emilie Elvira, Juliette Hadchouel.

17L’Hypertension Hyperkaliémique Familiale (HHF) est une forme rare d’hypertension artérielle, autosomique dominante, associant hyperkaliémie, acidose métabolique hyperchlorémique et fonction rénale normale (Hadchouel J., J Am Soc Nephol 2006). Notre laboratoire a contribué à l’identification de deux premiers gènes responsables de la maladie : WNK1 et WNK4. Plusieurs études in vitro récentes ont montré que ces gènes peuvent réguler l’activité de plusieurs transporteurs et canaux du néphron distal.

18Nous avons montré que le gène WNK1 est à l’origine de plusieurs isoformes (Delaloy C., Mol Cell Biol. 2003). L’isoforme KS-WNK1, dépourvue d’activité kinase, est exprimée spécifiquement dans le tubule contourné distal (DCT) et le tubule connecteur. Les isoformes L-WNK1 possèdent une activité kinase et sont exprimées de façon ubiquitaire, en particulier dans le système cardiovasculaire (Delaloy C, Am J Pathol. 2006). Les mutations identifiées chez les patients HHF au locus WNK1 sont de grandes délétions de l’intron 1 (41 et 22 kb sur un intron qui en fait 60) (Delaloy C., Hypertension 2005). Grâce à un modèle transgénique, nous avons montré que L-WNK1 et KS-WNK1 sont surexprimés dans le néphron distal et que KS-WNK1 est exprimé de façon ectopique dans l’ensemble des tissus (Delaloy C., Hypertension 2008, accepté). Nous avons commencé à étudier le rôle de L-WNK1 dans le système cardiovasculaire. Nos résultats préliminaires indiquent que L-WNK1 jouent un rôle clé dans le développement cardiovasculaire et la régulation du tonus vasculaire. Nous avons également étudié le rôle de KS-WNK1 dans le rein et nos résultats préliminaires indiquent que, comme WNK4, cette isoforme joue un rôle important dans la régulation du transport sodé au niveau du DCT.

Publications

2007

191. Amar L., Baudin E., Burnichon N., Peyrard S., Silvera S., Bertherat J., Bertagna X., Schlumberger M., Jeunemaitre X., Gimenez-Roqueplo A.P.*, Plouin P.F.*. J Clin Endocrinol Metab. 2007 ; 92 : 3822-8.

202. Blanchard A., Azizi M., Peyrard S., Stern N., Alhenc-Gelas F., Houillier P., Jeunemaitre X. Clin J Am Soc Nephrol. 2007 ; 2(2) : 320-5.

213. Briet M., Collin C., Laurent S., Tan A., Azizi M., Agharazii M., Jeunemaitre X., Alhenc-Gelas F., Boutouyrie P. Hypertension. 2007 ; 50(5) : 970-6.

224. Caprio M., Feve B., Claes A., Viengchareun S., Lombes M., Zennaro M.C. Faseb J 2007 ; 21(9) : 2185-94.

235. Chamarthi B., Kolatkar N.S., Hunt S.C., Williams J.S., Seely E.W., Brown N.J., Murphey L.J., Jeunemaitre X., Williams G.H. J Clin Endocrinol Metab. 2007 ; 92(4) : 1340-6

246. Cazabat L., Libè R., Perlemoine K., René-Corail F., Burnichon N., Gimenez-Roqueplo A.P., Dupasquier-Fediaevsky L., Bertagna X., Clauser E., Chanson P., Bertherat J., Raffin-Sanson M.L. Eur J Endocrinol. 2007 ; 157(1) : 1-8.

257. Daly A.F., Vanbellinghen J.F., Khoo S.K., Jaffrain-Rea M.L., Naves L.A., Guitelman M.A., Murat A., Emy P., Gimenez-Roqueplo A.P., Tamburrano G., Raverot G., Barlier A., De Herder W., Penfornis A., Ciccarelli E., Estour B., Lecomte P., Gatta B., Chabre O., Sabate M.I., Bertagna X., Garcia Basavilbaso N., Stalldecker G., Colao A., Ferolla P., Wemeau J.L., Caron P., Sadoul J.L., Oneto A., Archambeaud F., Calender A., Sinilnikova O., Montanana C.F., Cavagnini F., Hana V., Solano A., Delettieres D., Luccio-Camelo D.C., Basso A., Rohmer V., Brue T., Bours V., Teh B.T., Beckers A. Aryl J Clin Endocrinol Metab. 2007 ; 92 : 1891-6.

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2810. Kudo F.A., Muto A., Maloney S.P., Pimiento J.M., Bergaya S., Fitzgerald T.N., Westvik T.S., Frattini J.C., Breuer C.K., Cha C.H., Nishibe T., Tellides G., Sessa W.C., Dardik A. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27(7): 1562-71.

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3113. Pacak K., Eisenhofer G., Ahlman H., Bornstein S.R., Gimenez-Roqueplo A.P., Grossman A.B., Kimura N., Mannelli M., McNicol A.M., Tischler A.S. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007 ; 3 : 92-102.

3214. Perdu J., Boutouyrie P., Bourgain C., Stern N., Laloux B., Bozec E., Azizi M., Bonaiti-Pellié C., Plouin P.F., Laurent S., Gimenez-Roqueplo A.P., Jeunemaitre X. J Hum Hypertens. 2007 ; 21(5) : 393-400.

3315. Pujo L., Fagart J., Gary F., Papadimitriou D.T., Claes A., Jeunemaitre X., Zennaro M.C. Hum Mutat. 2007; 28(1): 33-40.

3416. Sainte Marie Y., Toulon A., Paus R., Maubec E., Cherfa A., Grossin M., Descamps V., Clemessy M., Gasc J.M., Peuchmaur M., Glick A., Farman N., Jaisser F. Targeted Skin Overexpression of the Mineralocorticoid Am J Pathol. 2007; 171 (3): 846-860.

3517. Sainte-Marie Y., N’Guyen Dinh Cat A., Perrier R., Mangin L., Soukaseum C., Peuchmaur M., Tronche F., Farman N., Escoubet B., Benitah J.P., Jaisser F. FASEBJ. 2007; 21 (12): 3133-3141;

3618. Thouënnon E., Elkahloun A.G., Guillemot J., Gimenez-Roqueplo A.P., Bertherat J., Pierre A., Ghzili H., Grumolato L., Muresan M., Klein M., Lefebvre H., Ouafik L., Vaudry H., Plouin P.F., Yon L., Anouar Y. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4865-72.

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2008

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4022. Caprio M., Zennaro M.C., Fève B., Mammi C., Fabbri A., Rosano G. 2008 ; 11(3) : 258-64.

4123. Gellen B., Fernández-Velasco M., Briec F., Vinet L., LeQuang K., Rouet-Benzineb P., Bénitah J.P., Pezet M., Palais G., Pellegrin N., Zhang A., Perrier R., Escoubet B., Marniquet X., Richard S., Jaisser F., Gómez A.M., Charpentier F., Mercadier J.J. Circulation. 2008 ; 117(14) : 1778-86.

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4527. Jeunemaitre X. J Mol Med. 2008 ; 86(6) : 637-41.

4628. Loyer X., Gómez A.M., Milliez P., Fernandez-Velasco M., Vangheluwe P., Vinet L., Charue D., Vaudin E., Zhang W., Sainte-Marie Y., Robidel E., Marty I., Mayer B., Jaisser F., Mercadier J.J., Richard S., Shah A.M., Bénitah J.P., Samuel J.L., Heymes C. Circulation. 2008 ; 117(25) : 3187-98.

4729. Pasini B., McWhinney S.R., Bei T., Matyakhina L., Stergiopoulos S., Muchow M., Boikos S.A., Ferrando B., Pacak K., Assie G., Baudin E., Chompret A., Ellison J.W., Briere J.J., Rustin P., Gimenez-Roqueplo A.P.*, Eng C.*, Carney J.A.*, Stratakis C.A*. Eur J Hum Genet. 2008 ; 16 : 79-88.

4830. Pons S., Griol-Charhbili V., Heymes C., Fornes P., Heudes D., Hagege A., Loyer X., Meneton P., Giudicelli J.F., Samuel J.L., Alhenc-Gelas F., Richer C. Eur J Heart Fail. 2008 ; 10(4) : 343-51.

4931. Timmers H.J., Pacak K., Bertherat J., Lenders J.W., Duet M., Eisenhofer G., Stratakis C.A., Niccoli-Sire P., Huy P.T., Burnichon N., Gimenez-Roqueplo A.P. Clin Endocrinol (oxf). 2008 ; 68(4) : 561-6.

5032. Vargas-Poussou R., Cochat P., Le Pottier N., Roncelin I., Liutkus A., Blanchard A., Jeunemaître X. Pediatr Nephrol. 2008 Jan ; 23(1) : 149-53.

Revues et ouvrages

5133. Gimenez-Roqueplo A.P., Froissart M., Halimi P. Hernigou 2007 Paragangliomes. Dans Traité d’Endocrinologie, p. 387-91, Médecine-Sciences Flammarion éditeur.

5234. Gimenez-Roqueplo A.P., Amar L., Jeunemaitre X., Plouin P.F. 2007 Phéochromocytome : données récentes. Dans Cardiologie et maladies vasculaires, p. 417-9, édité sous l’égide de la Société Française de Cardiologie.

5335. Nguyen D.C., Sainte-Marie Y., Jaisser F.. Animal models in cardiovascular diseases: new insights from conditional models. Handb Exp Pharmacol. 2007 ; (178) : 377-405.

5436. Plouin P.F., Perdu J., La Batide-Alanore A., Boutouyrie P., Gimenez-Roqueplo A.P., Jeunemaitre X. Fibromuscular dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2007 Jun 7 ; 2 : 28.

5537. Messadi-Laribi E., Griol-Charhbili V., Gaies E., Vincent M.P., Heudes D., Meneton P., Alhenc-Gelas F., Richer C. Cardioprotection and kallikrein-kinin system in acute myocardial ischaemia in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008 35(4) : 489-93. Re.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 108e année, Collège de France, Paris, décembre 2008, p. 969-975. ISBN 978-2-7226-0082-9

Référence électronique

Xavier Jeunemaître, « Gènes et pression artérielle », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 108 | 2008, mis en ligne le 24 juin 2010, consulté le 25 avril 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/256

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Auteur

Xavier Jeunemaître

Responsable de l’équipe « Gènes et pression artérielle minéralocorticoïde » (Inserm 772), accueillie au Collège de France.

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Droits d’auteur

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