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113 | 2014
Annuaire du Collège de France 2012-2013
Résumé des cours et travaux 113e année
Professeurs honoraires

Fondements et principes de la reproduction humaine, 1993-1998

Étienne-Émile Baulieu
p. 827-830

Texte intégral

Activités

1Continuant les travaux des années précédentes, nous avons étudié sur les plans fondamental et appliqué les éléments neuro-physiopathologiques qui dérivent principalement de notre transition du domaine des hormones stéroïdes à des recherches neurologiques principalement inspirées par la découverte des neurostéroïdes [1].

2Nous avons divisé les travaux de recherches en deux groupes. D’une part, sur la prédiction et la thérapeutique des altérations du cerveau humain vieillissant ; ces travaux sont menés dans le cadre de l’unité INSERM UMR 788 grâce à l’appui d’une fondation : « Fondation vivre longtemps », elle-même sous l’égide de la Fondation caisse d’épargne pour la solidarité, et à celui d’une association : « Institut Baulieu », permettant d’obtenir l’aide du grand public. D’autre part, sur le traitement des conséquences des traumatismes nerveux, avec une petite société de biotechnologie : « MAPREG » que je dirige et dont les locaux sont à la fois autonomes et associés à l’unité INSERM UMR 788.

INSERM : démences tauopathiques

3Nous continuons à centrer les recherches sur les anomalies de la protéine Tau, définissant ainsi nos objectifs thérapeutiques et les solutions possibles pour éviter les démences « tauopathiques ». En effet, sur environ la moitié des personnes de 85 ans qui souffrent de démence, près de 50 % présentent des anomalies de fonctionnement de Tau dont on sait l’importance pour le fonctionnement des microtubules neuronaux. Les principales altérations de Tau portent sur l’hyperphosphorylation de la protéine et les modifications par protéolyse, l’oligomérisation et l’agrégation, entraînant les défauts du cerveau jusqu’à la destruction.

4Nous avions découvert en 1992 [2] une protéine immunophiline de poids moléculaire ~ 52000, « FKBP52 », dans la structure hétéro-oligomérique des récepteurs d’hormones stéroïdes. Environ 15 ans après, les observations menées tout particulièrement par Béatrice Chambraud et ses collaborateurs immédiats ont permis de découvrir son interaction avec Tau [3]. Dans les recherches actuelles, nous mettons en évidence, les conséquences physiopathologiques de cette interaction, en particulier pour la structure et le fonctionnement de Tau. La maladie tauopathique principale est la maladie d’Alzheimer, et nos recherches s’attachent à décrire la relation temporelle et de cause à effet avec une autre altération du cerveau du malade, les plaques amyloïdes décrites initialement par Alzheimer lui-même. En 2013, les mécanismes pathogènes des formes pathologiques de Tau et les activités régulatrices de FKBP52 sur le fonctionnement de Tau ne sont pas encore précisés. Nous envisageons une publication des premiers résultats pour la fin de l’année, d’autant que nous avons, au-delà et en cohérence avec les observations physico-chimiques moléculaires et cellulaires, obtenu un résultat très prometteur, le premier démontrant qu’in vivo une molécule protéique endogène, FKBP52, peut avoir un effet de régulation sur l’activité pathologique d’une protéine Tau mutée. Ce résultat, obtenu grâce à la compétence du Dr Marcel Tawk sur un modèle transgénique de tauopathie (P301L), est le premier suggérant in vivo la pertinence de notre stratégie. En effet, sur un modèle exprimant la protéine humaine pathologique Tau-P301L chez le poisson-zèbre, nous avons étudié l’effet modificateur de FKBP52. Nos observations démontrent à plusieurs niveaux les améliorations « thérapeutiques » que l’on peut obtenir en modulant l’expression de FKBP52, ce qui modifie le fonctionnement de Tau pathologique et pathogène endogène : amélioration de la mobilité et du développement de neurones. Ces expériences s’appliquent directement aux cas de démences humaines purement tauopathiques (sans plaque amyloïde) qui surviennent chez l’homme à une fréquence notable et selon des modalités diverses. Le principe de modulation de l’activité de FKBP52 par des ligands modifiant Tau pathologique peut s’appliquer à toutes les tauopathies, Alzheimer incluse.

5Nous avons aussi commencé une étude clinique au cours de laquelle nous étudions la concentration de FKBP52 dans le liquide céphalo-rachidien. Nous cherchons ainsi à aider le développement d’un diagnostic préclinique des démences tauopathiques en fonction de la présence de FKBP52 dans ce liquide au contact du cerveau (avec les Drs Marc Roger et Najiba Lahlou à l’Hôpital Cochin, et l’aide du Pr Bruno Vellas, Faculté de médecine de Toulouse). C’est donc la considération de la séquence FKBP52-Tau-altérations cérébrales qui guide nos recherches thérapeutiques et prédictives.

6Des recherches complémentaires se déroulent sur le plan biophysique avec le Dr Guy Lippens (université de Lille) dont l’approche par résonance magnétique nucléaire (RMN) pourrait éclairer les résultats physico-chimiques obtenus à Bicêtre. De plus, avec le Dr Yves Jacquot (École normale supérieure), nous recherchons les principes physico-chimiques en cause pour modifier l’activité de FKBP52 au niveau de Tau et par conséquent chercher à mieux définir des ligands qui pourraient être thérapeutiques.

7Actuellement sur les plans physiologique et comportemental, nous collaborons avec la Pr Marie-Christine Pardon (qui travaille à Nottingham en Grande Bretagne) en étudiant chez les souris normales et transgéniques les variations possibles de FKBP52 et Tau chez des rongeurs tout au long de leur existence.

8De plus, j’ai contribué avec le Dr Michael Schumacher et plusieurs collaborateurs du laboratoire INSERM UMR 788, à l’étude de l’effet du lithium sur la remyélinisation des nerfs périphériques, étape indispensable pour assurer les propriétés de conduction nerveuse [4].

MAPREG : traumatismes physiques et psychologiques

9Au cours de l’année, nous avons mis en place l’étude clinique de l’activité du composé MAP4343, décrite dans les rapports des années précédentes dans le traitement des conséquences pathologiques des traumatismes de la moelle épinière chez l’animal [5]. Avec le Pr Hugues Pascal-Moussellard (chef de service de Chirurgie orthopédique à l’Hôpital de la Salpétrière, spécialiste des traumatismes thoraciques), nous avons réuni des médecins acceptant de participer à un protocole humain de type « II », ce que permet la sécurité d’administration du produit démontrée antérieurement. Les études neurologiques (Dr Jean-Christophe Corvol), de l’imagerie (Dr Pierre-François Pradat), de réanimation spécifique, de l’importance et de la durée de l’administration du MAP4343 font l’objet d’un programme en collaboration avec dix services d’hôpitaux publics français recevant des traumatisés pour « SCI » (Spinal Cord Injury). Plusieurs réunions ont été nécessaires pour cette mise au point, l’essai thérapeutique lui-même devant commencer à la fin de cette année.

10De façon inattendue, le produit MAP4343 est actif sur les altérations de comportement utilisées pour définir les syndromes dépressifs expérimentalement chez l’animal. Les nombreuses expériences chez l’animal ont utilisé plusieurs méthodes pour provoquer ces états dépressifs, à plusieurs doses de MAP4343 et pendant des périodes allant de quelques jours à plusieurs mois. Les résultats ont confirmé l’importance des altérations des microtubules au cours des états dépressifs, ce qui avait déjà été étudié par le Dr Massimiliano Bianchi et dont j’avais évoqué la possibilité d’être une cible pour le MAP4343. Le mécanisme des résultats n’est pas encore compris, les rapports entre l’activité de MAP4343 au niveau de son récepteur MAP2 et les modifications pathologiques de la tubuline des animaux dépressifs n’étant pas définitivement établis. Il est remarquable que le même produit puisse avoir un effet thérapeutique envers les conséquences d’un traumatisme physique et celles de « traumatismes psychologiques » utilisés dans les tests chez l’animal, qu’il s’agisse de rongeurs ou de toupayes.

11À MAPREG également, nous avons commencé à mettre au point les éléments nécessaires à l’étude du développement pathologique des « AVC » (accidents vasculaires cérébraux). Il s’agit bien d’accidents très fréquents dont les causes principales sont vasculaires et dont les lésions cérébrales actuellement sont notoirement insuffisamment prises en charge sur le plan thérapeutique.

12Enfin, nous avons étudié et devons breveter incessamment un nouveau dérivé actif sur les lésions microtubulaires spécifiquement analysées par MAPREG ; le dépôt de brevet de ce « MAP46 » est imminent et nous espérons pouvoir ainsi disposer de plusieurs alternatives thérapeutiques.

Autres activités

13Président du conseil scientifique d’« Équilibres et populations ».

Président de la Fondation des amis des sciences (Académie des sciences).

Publication du livre-document de l’Académie des sciences, sous la direction du Pr Alain Carpentier : L’accident majeur de Fukushima. Considérations sismiques, nucléaires et médicales [6].

Publication du livre Libre chercheur, avec Caroline Fourest [7].

Publication de la biographie du Pr Seymour Lieberman (Columbia University) [8].

Activité de protection et réparation par la DHEA, de la circulation sanguine pulmonaire altérée au cours de maladies pulmonaires obstructives chroniques [9]. Il s’agit de la première application du principe décrit il y a dix ans chez l’animal en provoquant par hypoxie chronique une hypertension au niveau de l’artère pulmonaire [10] : l’intérêt médical de la DHEA est ainsi confirmé.

Références

14[1] Baulieu E.E., « Neurosteroids : of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system », Recent Progress in Hormone Research., Ed. Conn P.M. (The Endocrine Society Press, Bethesda), 52, 1-32, 1997.

[2] Lebeau M.C., Massol N., Herrick J., Faber L.E., Renoir J.M., Radanyi C. and Baulieu E.E., « P59, an hsp 90-binding protein. Cloning and sequencing of its cDNA and preparation of a peptide-directed polyclonal antibody », J. Biol. Chem., 267, 4281-4284, 1992.

[3] Chambraud B., Sardin E., Giustiniani J., Dounane O., Schumacher M., Goedert M. and Baulieu E.E., « A role for FKBP52 in Tau protein function », PNAS, 107, 2658-2663, 2010.

[4] Makoukji J., ..., Baulieu E.E., Schumacher M., Bernard S., and Massaad C., « Lithium enhances remyelination of peripheral nerves », PNAS, 109, 3973-3978, 2012.

[5] Duchossoy Y., David S., Baulieu E.E., Robel P., « Treatment of experimental spinal cord injury with 3-methoxy-pregnenolone », Brain Research, 1403, 57-66, 2011.

[6] Groupe de travail Solidarité Japon présidé par Alain Carpentier avec Edouard Brézin, Jacques Friedel et Étienne-Émile Baulieu. L’accident majeur de Fukushima. Considérations sismiques, nucléaires et médicales. Académie des sciences. EDP Sciences, 2012.

[7] Baulieu E.E., Libre chercheur. Ed. Flammarion. 345 pages, 2013.

[8] Baulieu E.E., « Seymour Lieberman : In vivo endocrine chemist », PNAS, 110, 6246-47, 2013.

[9] Dumas de La Roque E., ..., Baulieu E.E., Dromer C., « Dehydroepiandrosterone (DHEA) improves Pulmonary Hypertension in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) : a Pilot Study », Annales d’Endocrinologie, 73, 20-25, 2012.

[10] Bonnet S., Dumas de La Roque E., Bégueret H., Marthan R., Fayon M., Dos Santos P., Savineau J.P., et Baulieu E.E., « Dehydroepiandrosterone (DHEA) prevents and reverses chronic hypoxic pulmonary hypertension », PNAS, 100, 9488-9493, 2003.

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 113e année, Collège de France, Paris, avril 2014, p. 827-830. ISBN 978-2-7226-0329-5

Référence électronique

Étienne-Émile Baulieu, « Fondements et principes de la reproduction humaine, 1993-1998 », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 113 | 2014, mis en ligne le 15 août 2014, consulté le 26 mai 2018. URL : http://journals.openedition.org/annuaire-cdf/2663

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Auteur

Étienne-Émile Baulieu

Membre de l’Institut (Académie des sciences)

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