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Itinéraire d’une alerte sur la santé cardiovasculaire des enfants nés par FIV1

Florence Gruat, Marie-Angèle Hermitte, Jean-Noël Fiessinger et Jean-Louis Vildé
p. 147-167

Résumés

Cet article a pour objet de montrer par un exemple concret comment naît puis se déploie une alerte en santé publique. À partir de l’exemple d’un surrisque cardiovasculaire encouru par les enfants nés par FIV, les auteurs de l’alerte décrivent la manière dont émerge l’hypothèse de causes tenant gestes techniques de la FIV et aux milieux de culture, le cheminement de l’alerte auprès de cinq institutions compétentes, et les différences de réaction de l’une à l’autre.

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Notes de l’auteur

Déclaration d’intérêt : cet article retrace l’itinéraire emprunté par ses quatre auteurs, ils sont donc en « lien d’intérêt intellectuel ». Par ce terme, la déontologie se réfère généralement à deux sources de partialité, les phénomènes de « révérence » et ceux qui sont liés aux « écoles de pensée » ; étant donné la spécificité de l’exercice, il s’agit plutôt d’un risque de « plaidoyer pro domo ». J. Moret-Bailly, « Clarifications conceptuelles : liens, conflits et oppositions d’intérêts », in J. Moret-Bailly (dir.), Les conflits d’intérêts à l’hôpital public : le débat, Presses de l’EHESP, 2015, p. 11-40.

Texte intégral

  • 1 Il s’agit donc d’un champ étroit qui ne porte pas sur le principe même de la FIV ; sur l’importanc (...)

1Tout est parti de la lecture d’articles scientifiques portant sur des atteintes artérielles chez des enfants et jeunes adultes nés après fécondation in vitro (FIV). Malgré le nombre restreint de ces articles, cela a suscité de l’intérêt chez les quatre auteurs de ce travail, intérêt purement scientifique au départ concernant une technique dont l’intérêt n’est plus à démontrer et que l’on estime sans danger. Le surrisque n’apparaît pas considérable au premier abord ; mais, en raison du nombre de personnes concernées et du fait qu’il met en question la santé cardiovasculaire tout au long de la vie, nous avons cherché à mieux le cerner au regard du principe de non-nuisance qui s’attache à tout acte médical et du souci d’une bonne information des patients.

  • 2 Sur l’intérêt d’une meilleure connaissance de tels cheminements, v. C. Lavite, « L’approche socio- (...)
  • 3 L. n° 2013-316, 16 avr. 2013, relative à l’indépendance de l’expertise en matière de santé et d’en (...)

2Après un premier travail d’investigation, nous avons constaté que ce risque que nous ne connaissions pas était pourtant documenté, ce qui nous a convaincus d’en faire une synthèse qui soit suffisante pour interroger les institutions paraissant être les plus compétentes pour s’en saisir, et pour le faire dans une certaine discrétion ; nous avons abouti le 27 juillet 2020 à l’envoi d’une « alerte » (ci-après Alerte I). Les interlocuteurs sollicités ont réagi, chacun à sa manière ; certaines réponses ont suscité des échanges et un travail complémentaire aboutissant à un deuxième envoi (ci-après Alerte II). Cet article n’a pour objet que de faire le récit de ce cheminement2, et ainsi de tester le cadre légal qui résulte de la loi de 2013 dite loi Blandin revisitée par la loi dite Sapin II de 2016, dans l’attente de la transposition de la directive de 20193. Pourquoi en faire une « alerte » ? Parce que, si les risques repérés sont faibles, contrairement aux grandes alertes de santé publique du type amiante, ils ne sont pas nuls et ne sont pas connus du grand public. De plus, ils peuvent faire l’objet de mesures immédiates en termes d’information et d’un plan d’action à plus long terme, alors que les quatre lanceurs d’alerte ont perçu un certain désintérêt ou une stratégie d’attente plutôt qu’une stratégie d’action à l’égard d’un problème repéré quoique controversé.

3Il convient donc d’expliquer qui sont les lanceurs d’alerte (I), comment ils ont effectué des premières vérifications sommaires (II), puis plus élaborées, jusqu’à la rédaction de l’alerte envoyée le 27 juillet 2020 à cinq institutions (Alerte I, III), ce qui a déclenché des réactions et parfois un dialogue positif, lequel a permis l’envoi d’un complément d’information qui, sans apporter d’élément radicalement nouveau à la question de la FIV, la situe dans un contexte scientifique plus large, celui des origines précoces de certaines affections de l’adulte (Alerte II, IV).

I. Des lanceurs d’alerte relevant d’une sociologie particulière

4Les quatre cosignataires de l’alerte relèvent de spécialités différentes et ont siégé pendant un certain temps ensemble au CCNE4. Florence Gruat possède un doctorat d’éthique, science, santé et société. Elle a effectué une carrière hospitalière d’infirmière cadre de santé, enseignante et directrice des soins, et est désormais consultante en éthique. Jean-Noël Fiessinger est professeur émérite de médecine vasculaire à Paris Descartes, membre de l’Académie nationale de médecine et il est intervenu au titre de ses compétences en matière d’hypertension artérielle ; Marie-Angèle Hermitte, juriste, directeur de recherche honoraire (CNRS-EHESS), travaille en droit de la bioéthique, déontologie de l’expertise, protection des alertes et lanceurs d’alerte. Jean-Louis Vildé, professeur émérite de médecine, a été chef de service maladies infectieuses et tropicales du Centre hospitalier Bichat-Claude-Bernard. Trois d’entre nous, alors en fonction au CCNE, ont été cosignataires de la position minoritaire de l’avis 126 du 15 juin 2017 sur les demandes sociétales de recours à l’AMP, ce qui a aiguisé leur intérêt pour les techniques d’AMP5.

  • 6 F. Keck, Les sentinelles des pandémies. Chasseurs de virus et observateurs d’oiseaux aux frontière (...)
  • 7 F. Chateauraynaud, op. cit. p. 8.

5Nous avions apprécié de travailler ensemble et avons continué à échanger des informations de manière sporadique sur les éléments saillants des sujets sur lesquels chacun travaille pour son propre compte. Selon le vocabulaire de l’anthropologie, nous pourrions être qualifiés de « sentinelles »6 car, sans que cela ait concerné directement notre activité professionnelle, nous connaissions bien la FIV, soit du fait de nos travaux de recherche (M.-A. Hermitte), soit du fait de la participation aux travaux du CCNE (J.-N. Fiessinger, F. Gruat, J.-L. Vildé) ou de l’Agence de biomédecine (J.-L. Vildé). Or, au-delà de dysfonctionnements gérables tel le nombre excessif d’embryons implantés, et des débats qu’elle peut provoquer sur le plan dit sociétal, cette technique nous était apparue comme particulièrement sûre sur le plan médical. Nous avons donc été étonnés de constater la publication récente d’un certain nombre d’articles scientifiques sur les lésions artérielles et les risques d’hypertension artérielle (HTA) d’enfants, d’adolescents et même de jeunes adultes nés après FIV, travaux qui apparaissaient ignorés de nombre de professionnels de l’AMP. Cela fait de nous des lanceurs d’alerte un peu spéciaux dans la « sociologie des alertes7 » : ni des salariés en exercice qui courraient un risque de carrière, ni des citoyens ayant découvert par hasard une information difficile à instruire – nous n’avions donc pas besoin de protection ni d’aide pour faire instruire le dossier par des experts, car nous avons un accès facile à telle ou telle personne que nous souhaitons rencontrer ; or ce sont les deux points qui constituent l’essentiel de l’intérêt des protections juridiques du droit des alertes.

II. Les premières recherches

6Nous avions reçu l’information sur ces risques avec une certaine méfiance dans la mesure où, ayant travaillé régulièrement avec des spécialistes de la FIV, ces données n’avaient jamais été portées à notre connaissance. Nous avons donc fait une première recherche bibliographique, qui a confirmé l’existence de ces suspicions de lésions artérielles (A), puis une vérification sur le site de l’Agence de la biomédecine (ABM) pour comprendre la manière dont elle en faisait état (B). Comme il n’en était pas question, cela nous a conduits à approfondir la bibliographie pour traiter la question en forme d’alerte (C).

A. Vérifications par une première recherche bibliographique

7Une première recherche bibliographique a ramené un nombre non négligeable d’articles faisant état de divers problèmes de santé des enfants nés après FIV, rares mais connus, découverts inutero ou à la naissance, et chez certains enfants au cours des premières années. Nous avons décidé de concentrer nos recherches sur les seuls troubles vasculaires artériels puisque ce sont des publications les concernant qui nous avaient alertés.

B. Vérifications sur le site de l’ABM

  • 8 D. n° 2016-1622, 29 nov. 2016, relatif aux dispositifs de biovigilance et vigilance en AMP ; Missi (...)

8L’ABM a une obligation légale d’information8. Dans son premier rapport de 2009, l’Agence évoquait donc une « coordination avec les autres systèmes de surveillance à long terme des personnes ayant eu recours à l’AMP et des enfants issus de l’AMP ». Le décret de 2016 organise sa mission de vigilance à travers un comité de vigilance (COVI), des groupes de travail (AMP vigilance) et des informations des correspondants locaux (CLA). Tout est rassemblé dans un rapport annuel. En l’état, ces remontées d’informations ont donné lieu à une rationalisation poussée de l’ensemble des procédures depuis la première prise en charge des patientes, soit la vérification de l’état-civil (l’identitovigilance), du consentement, etc.

  • 9 Affections vasculaires, post-ponctions ovariennes, fausses couches, tumeurs borderline, etc., sont (...)

9Concernant les risques pour la santé des femmes, l’information est large et facile à trouver9.

10Concernant la santé des enfants, c’est plus flou. Une remontée d’informations en provenance des médecins en charge de l’AMP semble effective et les affections du fœtus visibles inutero sont répertoriées du fait de grossesses bien suivies, ainsi que les malformations visibles à la naissance. En revanche la remontée de « tous les médecins », qui serait importante pour la santé des adolescents et des jeunes adultes, semble déficiente ; ainsi, le Rapport 2018 souligne que les pédiatres et les généticiens, dont les retours permettraient de mieux connaître les événements post-naissance, connaissent peu le circuit de signalement. Le rapport contient la rubrique « malformations fœtales », mais, mélangée aux maladies de la mère, elle n’est pas très visible. Les atteintes potentielles à la santé des enfants sont lacunaires et difficiles à trouver. De même, le Rapport 2018 liste bien des « alertes » sur la santé de l’enfant (p.  9 à  12), mais elles concernent des suites de dons d’ovocytes et de sperme, dans des situations internationales liées à un système de signalement mis en place par la Commission de l’UE. Un progrès avait été fait en 2019 puisqu’un paragraphe du rapport est consacré aux « Événements enfants issus d’une AMP » découverts inutero, à la naissance ou quelques mois après (quatre sur l’année).

11Cela pose donc surtout la question de l’information d’un suivi à long terme, qui n’apparaît jamais, alors que les premières personnes nées par FIV atteignent les quarante ans. Le Rapport 2019 faisait état de la volonté « d’envisager une réflexion sur la déclaration et la surveillance des effets indésirables observés chez les enfants issus d’AMP »10. Une étape est désormais franchie dans le Rapport 2020 qui vient d’être fourni au Parlement et au gouvernement, avec un paragraphe consacré aux « controverses » sur l’état de santé des enfants nés par FIV, à l’existence d’un groupe de travail sur la question, et à la conclusion « qu’il se confirme que la FIV, voire la technique spécifique de FIV employée, pourrait avoir un impact sur la santé des mères et des enfants », ce qui conduit l’ABM à projeter une fiche d’information à destination des parents11.

C. La décision de traiter la question en forme d’alerte 

  • 12 Amendement n° 1256.
  • 13 T. P. Singh, H. Groehn, A. Kazmers, « Vascular function and carotid intimal-medial thickness in ch (...)

12Elle n’est venue qu’après réflexion. L’INED estimant que 300 000 enfants ont été conçus par FIV entre 1981 et 2015 et que ce chiffre devrait atteindre 400 000 à la fin de l’année 2019, tout effet, même rare, a un impact, comme cela a été montré avec l’augmentation du nombre de naissances gémellaires dues à la FIV. Il nous paraissait donc nécessaire qu’il y ait une action vigoureuse pour informer, dégager des pistes de progrès en termes de connaissance scientifique, de progrès technique et de prise en charge médicale. Nous savions qu’un amendement parlementaire du projet de révision des lois de bioéthique prévoyait l’obligation de remettre aux patients un « dossier guide » comprenant un « recueil des conclusions des dernières études diligentées sur les désordres médicaux engendrés par les techniques d’aide médicale à la procréation chez les enfants ainsi conçus […] »12 mais cela nous paraissait inutile d’attendre un processus encore long. D’autre part l’information ne suffit pas, un suivi difficile à mettre en place nous paraissait nécessaire, car l’atteinte vasculaire ne se constate pas immédiatement en l’absence de suivi particulier ; il faut la chercher. Or elle devient un risque de morbidité et de mortalité à partir d’un certain âge. On a ainsi l’expérience, hors FIV, d’atteintes vasculaires précoces annonciatrices de risques d’accidents vasculaires du sujet âgé chez les enfants diabétiques et les enfants nés d’une grossesse au cours de laquelle est survenu un état de pré-éclampsie13.

*

13Après cette observation bibliographique, insuffisante en elle-même, nous avons cherché à vérifier nos informations auprès de notre réseau de proximités professionnelles, ce qui nous a engagés dans une deuxième recherche. Confirmant les observations initiales, elle a abouti à l’envoi de l’alerte dite Alerte I.

III. Alerte I, le 27 juillet 2020 : une première bibliographie et le lancement de l’alerte auprès de cinq institutions

14La deuxième phase bibliographique nous a paru confirmer un surrisque (A) ; nous avons alors choisi les destinataires de l’alerte (B), ce qui a provoqué de leur part des retours d’un intérêt inégal, mais a permis un dialogue intéressant (C).

A. Les premiers résultats : le surrisque d’atteintes vasculaires des enfants nés par FIV gagne en crédibilité, mais la controverse sur l’origine de ce risque est forte

15L’Alerte I envoyée le 27 juillet 2020 est intitulée « Nécessité d’une information sur les atteintes vasculaires chez l’enfant après fécondation in vitro. Conduite à tenir, précautions et recommandations ». Elle est fondée sur l’analyse de 28 articles scientifiques écrits entre 1995 et 2019.

  • 14 Cela pose la question du temps nécessaire pour examiner une alerte, F. Chateauraynaud, op. cit., p (...)
  • 15 Première étude, U. Scherrer, S.F. Rimoldi, E. Rexhaj et al., « Systemic and pulmonary vascular dys (...)
  • 16 W.Y. Zhang, E. S. Selamet Tierney, A.C. Chen, et al., « Vascular health of children conceived via (...)

16Un surrisque qui gagne en crédibilité. Dès 2002-2003, puis en 2008, il est suggéré que des « erreurs épigénétiques pourraient rendre compte d’un ensemble de complications de la FIV », transmissibles aux générations suivantes14. Les articles plus récents qui ont eu le plus d’écho ont été publiés dans des revues médicales et scientifiques d’excellent niveau, avec comité de lecture, dont la revue nord-américaine Circulation éditée par l’American Heart Association et dont l’impact factor était de 14,43 en 2014. Dans cette revue, deux études ont ainsi été publiées à six ans d’intervalle15 concernant les mêmes 65 enfants nés après FIV vs 55 enfants, nés après procréation naturelle, âgés de 11 ans pour la première étude et de 17-18 ans lors de leur réexamen en 2018, montrant que les anomalies artérielles structurelles et fonctionnelles constatées initialement chez les enfants nés après FIV persistaient. De plus, la tension artérielle (TA) lors du réexamen dépassait les normes établies pour l’âge chez huit enfants nés après FIV vs un seul chez les enfants nés après procréation naturelle. Des résultats du même ordre, anomalies artérielles fonctionnelles et structurelles non relevées dans le groupe témoin, ont été confirmés aux États-Unis en 201916.

17Des critiques méthodologiques. À la publication de ces études, des critiques ont été apportées : taille insuffisante des échantillons ; contestation des choix des enfants des groupes témoins qui seraient « en trop bonne santé », alors que les enfants issus de FIV ont des parents qui, « parce qu’ils sont plus âgés que la moyenne et ont des difficultés à procréer », seraient porteurs de causes de morbidité dont les enfants ne feraient qu’hériter.

  • 17 U. Scherrer, R. Rexhaj, Y. Allemann et al., « Cardiovascular dysfunction in children conceived by (...)
  • 18 DS Celermajer, « Manipulating Nature. Might There Be a Cardiovascular Price to Pay for the Miracle (...)

18Des controverses sur les causes de ces anomalies artérielles. Les articles scientifiques qui font état de ces anomalies sont en général prudents sur les causes de celles-ci. Les mécanismes les plus souvent avancés sont de deux ordres, outre les causes tenant aux parents. Le premier tient au rôle des hormones et de l’hyperstimulation ovarienne lors de la FIV, mais la fonction vasculaire est le plus souvent normale chez des enfants nés de procréation naturelle après une stimulation hormonale de l’ovulation17. Le second concerne le rôle des modifications épigénétiques qui peuvent affecter les gamètes lors de leur préparation, puis l’embryon durant la période où il est placé dans un milieu artificiel différent du milieu naturel tubaire. Il est probablement le plus important18.

19L’hypothèse privilégiée des causes épigénétiques. La plupart des articles avancent l’hypothèse des modifications précoces de l’épigénétique liées au particularisme de la fécondation et du placement de l’embryon dans un milieu de culture synthétique. Elle a aussi l’avantage d’avoir des bases expérimentales chez la souris, et est donc rapidement devenue pour nous « l’hypothèse la plus plausible » (cf. IV).

  • 19 Interrogations rares chez les juristes, mais v. B. Legros, « L’évolution de l’homme entre transfor (...)

20Nous avons conclu dans cette alerte I que, « d’une façon générale, le milieu de culture est déterminant pour l’activité métabolique, le fonctionnement mitochondrial et le système d’oxydo-réduction, et le fonctionnement énergétique de l’embryon… La période tout initiale de la vie humaine apparaît donc être d’une grande fragilité, au cours de laquelle la manipulation de l’embryon et la prolongation de la durée de son développement ex vivo exposent les cellules fragiles des premiers jours à des stress »19.

21Des controverses sur les conséquences à en tirer. Un article paru en 2012 dans le journal Le Monde, cosigné par S. Cabut et H. Morin20, reste intéressant, car il avait pour objet d’informer le grand public et enregistrait quelques réactions de spécialistes : certains en appelaient comme nous le faisons, « à la recherche, pas à la panique » ; ainsi un praticien australien affirmait qu’il fallait « mener des études cliniques pour surveiller le devenir de ces enfants », mais que cela ne justifiait pas un suivi des enfants ! Dans le même article, R. Frydman affirme que des publications pointent régulièrement un excès de risque, mais que cela retombe, faute de « population témoin vraiment comparable ». Tout cela reste sans suite. Cet article est intéressant, car il montre une palette de réactions des milieux impliqués, allant de l’intérêt montré pour une action coordonnée, mais sans conséquences concrètes, au désintérêt, voire à une forme de déni consistant à affirmer qu’une recherche robuste sur le plan méthodologique est quasi impossible. Ces obstacles classiques opposés aux lanceurs d’alertes ont été décisifs dans notre volonté de transformer une interrogation, non pas en un simple article dans la page Débats d’un journal, mais en alerte procéduralisée, pour faire en sorte que ces anomalies puissent faire l’objet d’information, de prévention ou de soins, voire d’amélioration des techniques21. Ce qui nous décide est que ce type d’observation chez l’enfant précède chez l’adulte des affections chroniques d’origine artérielle, HTA, atteintes coronariennes et des artères cérébrales, à l’origine d’une morbidité et d’une mortalité importantes dans nos sociétés actuelles.

22En même temps, « procéduraliser » permettait de vérifier l’efficacité des circuits susceptibles de recevoir une telle alerte.

23Nos « recommandations » ne sont que banales :

  • Conformément au principe de précaution, financer l’amélioration de la connaissance scientifique et épidémiologique par la recherche pour disposer/utiliser des cohortes du type de l’Étude longitudinale française depuis l’enfance (ELFE) ou en établir d’autres plus spécifiques…
  • Améliorer l’information attachée à ces actes médicaux, non seulement sur les risques pour la mère, mais aussi sur les risques pour l’enfant ; et non seulement pour les parents voulant se lancer dans une FIV, mais aussi pour les femmes prévoyant une autoconservation ovocytaire qui rend l’utilisation des ovocytes dépendante d’une FIV avec ICSI dans le futur.
  • 22 F. Chateauraynaud, op. cit., p. 21.

24Au regard de la sociologie des alertes, nous sommes dans un registre modeste : nous n’avons pas découvert un signe précurseur ; nous avons simplement mis en forme de « signal » des données existantes, dans le but que ce signal « enclenche des recherches et des débats publics, des explications et des délibérations sur des faits, mais aussi sur les valeurs et les biens collectifs… », critère d’une alerte réussie22.

B. Les destinataires de l’alerte

25Le choix a été influencé par nos expériences personnelles. Nous avons rédigé une lettre cosignée et accompagnée d’une « analyse bibliographique » (Alerte I). Elle a été envoyée le 27 juillet 2020 à l’ABM directement en charge de la FIV, au CCNE pour ses travaux récurrents sur l’AMP, à la Haute Autorité de Santé en charge de la santé publique (HAS) ; nous l’avons dirigée aussi vers le BLEFCO, association regroupant les biologistes impliqués dans la FIV. À ces destinataires naturels du fait de leurs compétences, nous avons ajouté la Commission nationale de déontologie et des alertes en matière de santé publique et d’environnement (cnDAspe), susceptible de venir en « soutien ».

1. La Haute Autorité de santé (HAS)

26La HAS participe à l’administration générale de la santé (Livre IV du CSP) par ses missions générales d’évaluation, d’accréditation et de recommandation dans tous les domaines de la santé publique et des risques sanitaires : produits (donc nos milieux de culture) ; pratiques professionnelles (par des recommandations de bonnes pratiques). Elle agit en lien avec d’autres institutions générales, tels le Haut Conseil de santé publique ou l’Observatoire des risques médicaux, et par des conventions avec un grand nombre d’agences, dont l’Agence de biomédecine – elle l’a fait pour la FIV lors de l’introduction de la technique de l’ICSI – et l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé, – pour les milieux de culture.

27La HAS ne nous a fait aucun retour. Mais on peut admettre qu’elle ait eu d’autres priorités du fait de l’épidémie de Covid-19.

2. L’Agence de la biomédecine

28L’article L. 1418-1 du Code de la santé publique lui a donné des compétences larges dans les trois domaines de l’alerte : reproduction, embryologie, génétique ; règles de bonnes pratiques, recommandations, promotion de recherches, vigilance (supra II B). Son conseil d’orientation veille à la qualité de son expertise et de ses politiques médicales et scientifiques, en « prenant en considération des questions éthiques susceptibles d’être soulevées » (art. L.1418-4 et R. 1418-17 § 3 CSP). Il peut proposer la conduite d’expertises ou d’évaluations scientifiques. On notera que, si l’agence peut être saisie par les académies, sociétés savantes, associations, etc., il n’est pas prévu que des lanceurs d’alerte isolés puissent le faire directement (art. D. 1418-36 CSP). Le simple fait qu’elle ait répondu dès le 30 septembre 2020 prouve son ouverture d’esprit : le sujet « retient son attention au regard des publications récentes » dont nous faisons état. Un groupe de travail chargé d’élaborer des recommandations en matière d’information de couples va se réunir sous le pilotage de la Direction de la procréation, à laquelle notre courrier a été transmis, et le Conseil d’orientation de l’Agence est informé. Ce courrier sera suivi d’un deuxième, envoyé le 23 décembre 2020 et assorti d’une analyse bibliographique portant sur trois points, dont seul le dernier répond à notre alerte : les malformations cardiaques, les malformations vasculaires et les risques cardiovasculaires. Une réponse à nos recommandations : l’accent y est mis sur le fait qu’il est difficile de distinguer ce qui accompagne l’infertilité parentale de ce qui pourrait résulter de la technique même de la FIV ; l’ABM souligne que des études de cohorte – que demande la Société française de cardiologie – pourraient être envisagées en lien avec Santé publique France. Nous avons répondu le 4 février 2021 par une courte note intitulée « Remarques sur la synthèse bibliographique » en invoquant les données récentes sur le rôle de l’épigénétique, abordé dans l’Alerte II que nous envoyons en même temps. Nous insistons à nouveau sur la nécessité de concevoir des cohortes et des études comparatives. L’ABM nous indique que l’information aux personnes bénéficiant d’AMP fait l’objet d’un « travail en cours », mais l’information aux femmes envisageant une autoconservation n’est pas évoquée, contrairement à notre suggestion, et l’information aux personnes nées par AMP n’est pas envisagée à ce jour. La raison tient au fait que nombre d’entre elles ne connaissent pas le contexte de leur naissance et que, à l’heure actuelle, elles sont encore trop jeunes pour qu’un bilan cardiovasculaire soit d’actualité. On peut conclure que, malgré un temps de réponse relativement long, l’ABM a répondu de manière assez approfondie, même si les réponses ne nous ont pas satisfaits. En même temps, nous envoyons l’Alerte II (cf. IV).

3. Le CCNE

29Vis-à-vis du CCNE la situation est plus complexe, car nous en avons fait partie tous les quatre, Florence Gruat y siège toujours et souhaite faire de l’alerte un thème de réflexion du groupe de travail « Procréation » ou du groupe de travail « Éthique et santé publique ».

30Le président du CCNE répond que le « dossier » envoyé (l’Alerte I) pourrait constituer une « alerte en santé publique » qui comporte une dimension éthique même s’il n’appartient pas au CCNE d’y répondre de manière scientifique, ce qui est exact. Il résume les choses ainsi : le public considère en général que les enfants nés par FIV ont exactement le même état de santé que les autres. Or nous rapporterions « quelques études » fragilisant cette croyance. Mais la section technique lui indique l’existence possible de « biais considérables ». Pour faire une bonne étude il faudrait « des vrais témoins », soit des « enfants conçus spontanément par des couples considérés comme ayant besoin d’une AMP et donc plus à risque, eux-mêmes, d’être porteurs d’anomalies ».

  • 23 Dans une publication de 2012 citée, cinq enfants sont nés naturellement de parents considérés comm (...)

31Il en existe, certes, mais ils sont trop rares pour permettre de constituer des cohortes pertinentes23, ce qui a l’inconvénient d’entériner l’idée d’une recherche impossible. Par ailleurs, notre demande d’information aux parents lui paraît satisfaite par le projet de révision de la loi de bioéthique. En effet, alors que l’actuel Code de la santé publique limite l’information des parents aux « possibilités de réussite et d’échec » et aux effets secondaires, risques, pénibilité et contraintes (art. L 2141-10 CSP), le projet de révision prévoit de remettre aux patients un « dossier guide » comprenant un « recueil des conclusions des dernières études diligentées sur les désordres médicaux engendrés par les techniques de procréation médicalement assistée chez les enfants ainsi conçus […] » (amendement n° 1256). Mais nous avions demandé que l’information soit étendue à toute femme envisageant une autoconservation de ses ovocytes puisque, si elle les utilise, elle devra passer par une FIV avec ICSI. Cette information est particulièrement importante pour les autoconservations dites de précaution.

32Le CCNE ne fait donc pas le choix de se saisir d’emblée du dossier, qu’il renvoie à l’ABM et à l’INSERM. Cela ne nous paraît pas satisfaisant, car le CCNE a une mission éthique qui lui est propre : donner des avis sur les « problèmes éthiques et les questions de société soulevées par les progrès de la connaissance […] ». Un nouveau risque lié à une nouvelle technologie en fait partie. La nécessité du suivi des AMP est d’autant plus évidente que le CCNE a été créé par François Mitterrand à l’occasion de la fécondation in vitro et qu’il a rendu 17 avis sur des questions liées à l’AMP depuis sa création. Si la mission du CCNE est tournée vers « l’avenir », il doit aussi « revenir » sur des analyses précédentes quand de nouvelles données sont produites : on peut prendre l’exemple de la transfusion sanguine avec des avis successifs en 1991, 2004, 2015. L’examen des conséquences sur la santé d’une nouvelle technologie relève de l’éthique de responsabilité : d’une part, savoir prendre des risques dont on attend des progrès, d’autre part, en surveiller les conséquences. Renvoyer à d’autres est une « stratégie d’attente » que peut justifier le délai raisonnable pour réunir l’information nécessaire ; mais c’est aussi une stratégie dilatoire qui consiste à compléter sans fin l’obtention d’informations ou, comme ici, à transmettre à d’autres instances. Cette première phase a donc débouché sur un échange d’arguments montrant une divergence de points de vue.

4. La Commission nationale de la déontologie et des alertes en matière de santé publique et d’environnement (cnDAspe)

  • 24 Actuellement, la jurisprudence sur les lanceurs d’alerte porte essentiellement sur les questions d (...)
  • 25 Il est aussi important de « protéger l’alerte » que le « lanceur d’alerte », ce qui n’est pas touj (...)
  • 26 M. Moliner-Dubost, La loi sur l’indépendance de l’expertise en matière de santé et d’environnement (...)
  • 27 La loi organique n° 2016-1690 du 9 décembre 2016 relative à la compétence du Défenseur des droits (...)
  • 28 Son champ d’application très large comprend implicitement la santé et l’environnement au titre de (...)
  • 29 La directive qu’il faut transposer est encore pire de ce point de vue puisqu’elle n’envisage les l (...)
  • 30 Par exemple venant d’associations non encore agréées, personnes physiques sans lien professionnel (...)

33Pourquoi saisir la cnDAspe, commission créée par la loi du 16 avril 2013 pour protéger les lanceurs d’alerte et favoriser la remontée d’alertes en matière de santé/environnement24 ? Parce que, si nous ne sommes menacés en aucune manière dans nos carrières, nous sommes attachés à ce que l’alerte soit justifiée et efficace et que, de ce point de vue, le soutien de la cnDAspe pourrait être – et sera – précieux25. Certes, la loi de 2013 dite loi Blandin, déjà amputée par son processus législatif26, a été réécrite dans un sens très restrictif par la loi de 2016, dite loi Sapin II27. En effet, alors que la loi de 2013 avait pour seul objet les alertes sanitaires et environnementales et était adaptée à leurs particularismes, la loi de 2016, destinée à la lutte contre la corruption28, fait disparaître cet objectif, qui n’est plus qu’implicitement couvert par « l’intérêt général ». Sans supprimer la cnDAspe, elle enlève à la procédure une partie de ses spécificités : les personnes morales ne peuvent plus saisir la commission, ce qui empêche un lanceur d’alerte d’agir à travers une association29. La loi Blandin énonçait un « droit de rendre public ou de diffuser de bonne foi une information, un fait, une donnée ou une action, dès lors que la méconnaissance de ce fait, de cette donnée ou de cette action lui paraît faire peser un risque grave sur la santé publique ou sur l’environnement ». Ce droit clair de diffuser publiquement une information a disparu. La cnDAspe pouvait définir les critères de recevabilité d’une alerte, pouvoir qui a également disparu dans la loi Sapin II. Un point important a été maintenu, la faculté d’autosaisine de la cnDAspe, qui lui a permis de traiter des signalements ne répondant pas strictement aux conditions de la loi Sapin II30.

  • 31 Selon les termes de la loi Bertrand n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de l (...)

34Si l’on additionne les imperfections de la loi de 2013 et les abrogations de la loi de 2016, le constat est inquiétant car la cnDAspe n’a pas l’ensemble des compétences qui lui seraient nécessaires : par exemple, elle n’a pas de pouvoir effectif pour contrôler la suite de ses alertes, pas de pouvoir d’injonction aux autorités administratives alertées, pas d’accès organisé aux pièces permettant de vérifier le signalement qui lui a été soumis, pas de droit de suite. Il lui manque cette capacité autonome d’instruction des alertes qui aurait dû être son cœur de métier et qui requérait la possibilité de constituer des groupes d’experts chargés, sinon d’instruire l’alerte sur le mode des grandes agences, du moins de vérifier qu’elle était instruite selon les principes directeurs de la déontologie de l’expertise : objectivité, absence de liens d’intérêt, transparence, contradictoire (soit pluralisme disciplinaire, pluralisme des points de vue31). En effet, les aspects scientifiques peuvent être confiés au Comité de la prévention et de la précaution (CPP) qui, bien qu’institué comme comité spécialisé de la cnDAspe, agit aussi comme une entité autonome, poursuivant ses anciennes missions de conseil directement auprès du ministère en charge de l’Environnement. Ainsi son site internet est-il séparé et décide-t-il de la nomination – non transparente – des experts qu’il juge nécessaires, sans que la cnDAspe n’intervienne dans ce choix ; il détermine son propre programme de travail et choisit les personnalités qu’il entend dans ce cadre. Enfin, la protection du lanceur d’alerte a été confiée au Défenseur des droits, la cnDAspe devant simplement conseiller au lanceur d’alerte de s’adresser au Défenseur des droits s’il ne l’a pas fait de lui-même. Il serait, a minima, plus efficace de donner à la cnDAspe le pouvoir d’informer le Défenseur des droits directement de l’identité d’un auteur de signalement déclarant être victime de représailles, via un canal d’information sécurisé. Toutefois, cette solution présente encore l’inconvénient de séparer la gestion de l’alerte, confiée à la cnDAspe, de la protection du lanceur d’alerte qui dépend du Défenseur des droits. On constate ainsi que la transposition de la directive pourrait être l’occasion de réformes judicieuses, alors que les pistes ouvertes par la Défenseure des droits à l’occasion de la transposition de la directive ne visent qu’à renforcer l’emprise de son institution sur le système des alertes, et ne disent rien de la spécificité des alertes environnementales et sanitaires.

5. Les Biologistes des Laboratoires d’Études de la Fécondation et de la Conservation de l’œuf (BLEFCO32)

  • 32 https://blefco.eu/ : aujourd’hui 280 membres. La Fondation participe à l’organisation du congrès a (...)

35Le BLEFCO regroupe ceux qui sont à l’œuvre aux premiers instants d’une FIV dans les laboratoires du secteur public et du secteur privé. C’est une fédération qui met en commun les expériences, qui fait de la formation, qui procède à des études scientifiques. Dans la mesure où l’hypothèse qui émergeait impliquait le maniement des gamètes et le milieu de culture dont la composition permet le développement de l’embryon, il sembla évident de lui adresser nos interrogations. Le BLEFCO fut le premier interlocuteur à nous répondre, et ses présidente et vice-présidente firent circuler notre alerte parmi ses membres, dont certains répondirent de deux manières.

36La circulation des articles scientifiques. Alors que les médecins fivistes sont structurellement concentrés sur l’attente des couples, sur la manière de leur éviter le stress, et sur la naissance, les biologistes sont concentrés sur les gestes techniques autour des gamètes, sur la nature et la composition des « produits de santé » utilisés, et sur les premiers jours de l’embryon en culture. Cela explique qu’ils aient été plus sensibles à l’approche que nous avions adoptée que ne le furent les médecins plutôt cliniciens.

  • 33 Groupe « MTHFR et fertilité » ; Y. Menezo, P. Clément, B. Dale, « DNA Methylation Patterns in the (...)
  • 34 Y. Menezo, B. Dale, K. Elder, « Time to re-evaluate ART protocols in the light of advances in know (...)

37Le premier apport essentiel fut celui du professeur Yves Menezo33, qui nous envoya une série d’articles au cours du mois d’août 2020. Il avait commencé sa carrière avec des embryons animaux, et se posait déjà la question des milieux de culture. Dans des articles récents parus au cours des années 2018, 2019 et 2020, il confirmait le lien stress oxydatif-méthylation de l’ADN dû aux milieux de culture, la liaison avec les problèmes de tension artérielle et, dans un « opinion paper »34 : « After 40 years of offering patients ART with increasingly complex technology and combinations of gamete donation, it is now time to focus on the negative impact of environmental oxidative stress and endocrine-disrupting chemicals on fertility ». Ces erreurs, qui existent dans tous les modes de procréation, sont simplement plus fréquentes en FIV.

  • 35 Les milieux de culture font l’objet d’un simple marquage CE ; les entreprises se font concurrence (...)
  • 36 Il donne ainsi l’exemple du taux d’oxygène prévu à l’origine (20 % sur le modèle de l’air ambiant) (...)

38Il y eut ensuite le concours du professeur Samir Hamamah, chef du service Biologie de la reproduction au CHU de Montpellier, qui s’interroge « pour la santé à long terme des enfants FIV » et qui recommande de contraindre les fabricants des milieux de culture à « fournir la composition exacte des milieux à l’instar des médicaments ». Pour lui, l’ABM, au-delà de la mise en place des groupes de travail, devrait « se rapprocher de Santé publique France pour étudier cette question cruciale ». Il aimerait pouvoir comparer les résultats des divers centres en assurant avec précision la comparabilité des procédures, rendre obligatoire la traçabilité des éléments du milieu et, d’une manière générale accroître la transparence des entreprises qui les fabriquent35. Il recommande de nouvelles recherches sur les milieux de culture « qui peuvent être améliorés »36.

  • 37 Deux arrêts de la Cour de justice de l’Union européenne ont ainsi renforcé ce droit, CJUE, 23 nov. (...)

39Mais actuellement, le droit est écartelé entre le renforcement du secret des affaires et deux arrêts de la Cour de justice de l’Union européenne qui l’ont tempéré par un droit d’accès aux documents en matière environnementale ; or le milieu de culture est en réalité le premier « environnement » de l’embryon37. Il confirme qu’il faudrait constituer des cohortes assurant un bon niveau de comparabilité, – peut-être avec Santé publique France.

40Sensible à la question de l’information des patients, il signale qu’une harmonisation serait assez simple puisque c’est l’ABM qui fournit le document de consentement éclairé, mais il fait valoir la difficulté pour les couples de ne pas occulter ce qu’ils « n’ont pas forcément envie de savoir », suggérant l’aide d’associations de patients.

41La participation à une journée d’étude des BLEFCO le 4 novembre 2020. Ce fut pour nous l’occasion de présenter notre compréhension du lien entre FIV et problèmes vasculaires et d’entendre par ailleurs les résultats des chercheurs portant sur l’ensemble des atteintes à la santé des enfants nés, qu’il s’agisse de forte prématurité, de malformations ou de cancers.

*

42Si on fait le point des réactions à l’Alerte I : la HAS n’a pas répondu ; le CCNE a renvoyé à l’ABM et à l’INSERM ; l’ABM a annoncé l’existence d’un groupe de travail et nous a transmis une analyse bibliographique qui ne nous satisfait pas entièrement ; la cnDAspe a joué exactement le rôle qui lui est dévolu par la loi : elle a fait connaître sa décision de considérer qu’il s’agissait bien d’une alerte et l’a transmise au ministre de la Santé, lequel lui a rapidement fait connaître les actions envisagées par l’ABM, au-delà de la seule veille bibliographique ; l’accueil très favorable du BLEFCO nous a permis de disposer de données scientifiques nouvelles que nous allons creuser pour renforcer l’assise scientifique de l’Alerte I en la resituant dans un contexte plus large qui fera l’objet de l’Alerte II.

IV. Alerte II : resituer la FIV dans la problématique plus générale de la DOaDH (Developmental Origins of Health and Diseases) et de l’exposome

43Ce deuxième temps bibliographique a donné lieu en janvier 2021 à un complément (Alerte II), qui inclut la FIV dans un cadre conceptuel général, celui de la DOaDH : dès les années 1980, en effet, le concept de « Developmental Origins of Health and Diseases  » liant certaines maladies non transmissibles de l’adulte et les caractéristiques de la vie anté – et néo natale s’est développé, en particulier à partir des études de DJ. Barker “The womb may be more important than the home38. Il s’est renforcé du développement concomitant de l’épigénétique et s’est incarné de manière plus pragmatique dans la notion d’exposome39, ensemble des expositions d’un individu de sa conception à sa mort. On trouve alors toutes les sous-catégories liées à des situations particulières : exposome du travail, exposome du lieu d’habitation, exposome fœtal si l’on songe par exemple au « passage transplacentaire des nanoparticules issues de la pollution atmosphérique »40. Dans notre cas, l’exposome des premiers jours de la vie est le milieu de culture dans lequel se produisent plusieurs événements sensibles pour la viabilité/normalité du conceptus : au niveau métabolique, les équilibres ioniques qui accompagnent la fécondation et les échanges du conceptus avec le milieu ; au niveau cytogénétique la fin de la méiose avec la répartition des chromosomes dans les deux premiers blastomères en assurant l’euploïdie ; au niveau moléculaire, les synthèses d’ADN qui précèdent chaque division comme les régulations épigénétiques. Dans ce contexte, il n’y a pas un « problème FIV » incompréhensible, mais un nouveau mode de compréhension de la santé, dont la FIV est un cas spécifique.

  • 41 J.-P. Ozil, T. Sainte-Beuve, et B. Banrezes, « [Mg2+]o/[Ca2+]o determines Ca2+ response at fertili (...)

44Cette notion d’exposome embryonnaire et fœtal nous avait rapidement convaincus, en partie parce qu’elle avait une base expérimentale chez la souris. Marie-Angèle Hermitte avait eu depuis longtemps son attention attirée par Jacques Testart sur les travaux de Jean-Pierre Ozil concernant la fécondation in vitro chez la souris (INRAE)41, et nous leur avons demandé leur analyse de la question.

J.-P. Ozil : « Depuis les années 1990, j’ai accumulé des travaux expérimentaux sur la fécondation… Le déterminant majeur du fonctionnement de l’œuf fécondé, c’est le milieu de culture. Ce qui pose problème ce sont les premières heures de la fécondation car ensuite, toutes les cellules sont des héritières de ce qui s’est bien ou mal passé à la fécondation. En clinique, il existe plus de 30 milieux, avec à peu près les mêmes taux de survie (20 % à 30 %) et des anomalies diverses en proportions variables. Je recherche le point commun de ces milieux, car seuls changent à la marge des facteurs de croissance, des vitamines… ».

J. Testart : « Nos milieux de culture sont partis de l’analyse du milieu tubaire chez la brebis par le biochimiste Yves Menezo du laboratoire Thibault à l’INRA avec l’idée que le milieu “naturel” de la trompe devrait répondre aux besoins in vitro, ce qui a marché pour les lapins, puis les bovins…, et enfin les humains. Les résultats sont comparables d’un milieu à l’autre partout dans le monde, ce qui rend toute analyse difficile ».

J.-P. Ozil : « Je mesure la seule réponse fonctionnelle dynamique mesurable : les oscillations calciques des milieux. Les signaux obtenus sont le miroir du fonctionnement de l’œuf dès la première minute après la pénétration du spermatozoïde. L’augmentation transitoire et répétitive de la concentration calcique active les mitochondries, et de la répartition temporelle de cette production d’énergie sur les quatre premières heures de la fécondation dépendent les remaniements cellulaires. Diverses études en cours nous amènent à trouver des liens entre des éléments des milieux de culture (glucose, pyruvate, etc.) et le fonctionnement de l’œuf. Chez la souris on établit des corrélations précises entre les formules des milieux de culture et les taux de survie à terme ainsi que leurs effets sur les phénotypes des adultes. Avec des taux de survie faible, les œufs qui se développent à terme sont des survivants, et certains pourraient en garder des séquelles. Agir sur la composition des milieux de culture pourrait améliorer les taux de survie ».

45On peut ainsi illustrer la manière dont nous avons procédé, l’intérêt des réseaux interdisciplinaires anciens pour ce type particulier d’alerte, mais aussi la relative difficulté du passage entre expérimentation animale dans un cadre agronomique et la clinique humaine.

46À ce titre, la publication en 2016 du numéro de Médecine/sciences, intitulé « Origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD), environnement et épigénétique », marque une étape par son caractère très complet, accessible et comportant plusieurs informations propres à la FIV, dont l’article « DOHaD et programmation pré- et péri-conceptionnelle » qui insiste sur la gamétogenèse et la fécondation, « notamment lors d’une procédure d’AMP », question abordée dans d’autres articles42. Hervé Chneiweiss, ancien membre du CCNE, salue une révolution conceptuelle43.

47L’Alerte II a donc porté sur cette approche contextuelle. On peut dire que la cnDAspe et le BLEFCO ont réagi dès l’Alerte I. Concernant l’ABM et le CCNE, il nous est impossible de savoir si les déplacements des positions de ces institutions sont liés à notre travail lequel aurait pu jouer un rôle d’aiguillon, comme le montre le Rapport 2020 précité de l’ABM au Parlement et au gouvernement. Toujours est-il que, en avril 2021, le CCNE nous a informés avoir repris contact avec l’ABM et l’INSERM. Les rapporteurs du groupe de travail permanent de procréation au sein du CCNE ont été informés de l’organisation d’un colloque de réflexion INSERM-CCNE à l’automne 2021, rassemblant les membres du groupe de travail, les chercheurs concernés, dont les auteurs de l’alerte, et des chercheurs extérieurs invités. La finalité serait de mieux cerner le périmètre actuel de connaissances dans ce domaine, ainsi que les questions de recherche complémentaires et les enjeux éthiques qui émergent, afin, notamment, d’intensifier l’information des demandeurs de FIV.

  • 44 Cass. 1re civ., 3 juin 2010, n° 09-13.591. L’information doit être donnée même s’il n’existe pas d (...)
  • 45 La Cour de cassation a renvoyé au pouvoir souverain du juge du fond cette appréciation de la cour (...)

48Les analyses se sont donc rapprochées au fil du déroulement de l’alerte, mais nous gardons une certaine divergence sur la question de l’information, que ce soit avec le CCNE ou avec l’ABM. Nos interlocuteurs sont à la fois conscients du déficit d’information et réticents sur les modifications à apporter. D’une part, ils craignent de provoquer un excès d’angoisse, que ce soit dans des parcours parentaux déjà difficiles ou dans la vie des enfants nés par FIV, qui pourraient être inquiétés pour des risques très faibles, voire mal établis ; d’autre part, la question de l’information des femmes qui veulent s’engager dans une autoconservation semble ignorée. Cela vient aussi d’une perception souvent erronée de la responsabilité juridique dans le domaine médical. Les médecins craignent surtout leur responsabilité pour faute professionnelle, laquelle restera particulièrement rare dans un domaine de pointe très encadré et procéduralisé. En revanche, les tribunaux retiennent beaucoup plus souvent la responsabilité des médecins pour défaut d’information sur les risques, y compris sur les risques exceptionnels. Or ce point est souvent mal connu de nos interlocuteurs. Au regard de la jurisprudence de la Cour de cassation, on retiendra en premier lieu la possibilité que les tribunaux retiennent le défaut d’information des parents sur les risques courus par leurs enfants. Ce serait, depuis un arrêt de la Cour de cassation du 3 juin 2010, un manquement en soi, l’arrêt ayant été fondé sur les articles 16 et 16-3 du Code civil liant information et dignité humaine44. Mais il faudrait plus encore s’intéresser à la formule frappante retenue par un arrêt du 8 février 2011 rendu par la cour d’appel de Pau à propos du « ressentiment éprouvé à l’idée de ne pas avoir consenti à une atteinte à son intégrité corporelle du fait de l’acte médical »45.

  • 46 Cette idée d’impréparation est due à J. Penneau qui l’a avancée dès 1999, D. 1999, 50 ; elle a gag (...)
  • 47 CE, 10 oct. 2012, n° 350426, Beaupère c. CHRU de Rouen ; D. 2012, 2518, obs. D. Poupeau ; AJDA 201 (...)

49Le défaut d’information a été précisé dans un arrêt topique du 25 janvier 2017, qui distingue deux conséquences du défaut d’information, le préjudice lié à la perte de chance et le préjudice dit d’impréparation, dont les conséquences peuvent être psychiques et matérielles. Dans le cas qui nous occupe, le défaut d’information des parents sur les risques que peuvent courir leurs enfants a pour conséquence qu’ils n’ont pas de raison d’effectuer un suivi cardiovasculaire, et qu’ils ne peuvent donc pas « préparer » des stratégies de prévention ou de soin46. Avec quelques différences, la solution est retenue également par le Conseil d’État depuis 201247. La question de l’information des enfants majeurs est plus délicate à trancher puisque certains d’entre eux ne savent pas qu’ils sont nés à la suite d’une FIV.

  • 48 Arrêt Marzouk, CE, 9 juill. 2003, n° 220437, l’hôpital pouvant appeler le fournisseur en garantie.
  • 49 Sur ce point, v. l’étude de G. Canselier que je remercie pour son aide, « Défectuosité du produit, (...)

50Mais le plus important sera sans doute de déterminer la distribution des responsabilités respectives des médecins et des fabricants de milieux s’il était admis que ces milieux n’offrent pas la sécurité « à laquelle on peut s’attendre ». À l’hôpital public, l’enfant-victime serait indemnisé, même sans faute de l’hôpital48. Dans l’arrêt du 12 juillet 2012 précité, la Cour de cassation raisonne autrement, pour le même résultat : elle exclut la responsabilité d’un chirurgien qui n’a pas commis de faute, et retient celle du fabricant d’une prothèse qui s’est rompue et a dû être remplacée. Dans l’hypothèse où la responsabilité des milieux de culture serait un jour retenue, il serait donc probable que la responsabilité reviendrait à leurs fabricants49.

51L’ensemble de la question traitée ouvre sur d’autres. Sur le plan de l’alerte, il est certain qu’elle devra être reprise par d’autres chercheurs non impliqués dans son déroulement. Nous avons été guidés par des raisons scientifiques et déontologiques concernant les conséquences d’actes médicaux. Sur le plan scientifique, l’évolution des connaissances est rapide et de nouveaux articles sont en cours de publication. Sur le plan du déroulement de l’alerte, nous avons constaté une réactivité lente, mais non pas nulle, des instances publiques les plus concernées par la FIV, soit l’ABM et le CCNE ; une efficacité marquante pour les interventions de la cnDAspe, et une réactivité forte d’une association de droit privé reposant sur la bonne volonté des professionnels de l’activité de laboratoire. Ils sont en effet dans une position particulière à bien des égards ; ils ne sont pas au contact direct des désirs et de l’angoisse des parents, mais ils sont les premiers concernés puisque ce sont eux qui font une grande partie des gestes qui peuvent laisser des traces. Enfin, sur le plan juridique, la question des milieux de culture, de leur maintien dans le régime de la certification CE et celle de la responsabilité qui pourrait être celle des fabricants mériterait d’être travaillée plus avant.

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Notes

1 Il s’agit donc d’un champ étroit qui ne porte pas sur le principe même de la FIV ; sur l’importance de la délimitation du champ. F. Chateauraynaud, Alertes et lanceurs d’alerte, Que Sais-je, 2020, p. 78.

2 Sur l’intérêt d’une meilleure connaissance de tels cheminements, v. C. Lavite, « L’approche socio-légale de la protection des lanceurs d’alerte : pistes de réflexion pour un enrichissement sociologique de l’analyse juridique », RDH 2016, n° 10 [en ligne].

3 L. n° 2013-316, 16 avr. 2013, relative à l’indépendance de l’expertise en matière de santé et d’environnement et à la protection des lanceurs d’alerte ; L. n° 2016-1691, 9 déc. 2016, relative à la transparence, à la lutte contre la corruption et à la modernisation de la vie économique ; Dir. (UE) 2019/1937 du Parlement européen et du Conseil, 23 oct. 2019, devra être transposée par les États membres au plus tard au 17 décembre 2021. S. Slama, « Le lanceur d’alerte, une nouvelle figure du droit public ? », AJDA 24 nov. 2014, n° 39, Dossier Les lanceurs d’alerte, p. 2233-2261. CE, Le droit d’alerter, signaler, protéger, 2016 https://www.conseil-etat.fr/ressources/etudes-publications/rapports-etudes/etudes/le-droit-d-alerte-signaler-traiter-proteger ; J. Chaltiel, Les lanceurs d’alerte, Dalloz, 2018 ; O. Leclerc, «  La protection du salarié lanceur d’alerte  », in E. Dockès (dir.), Au cœur des combats juridiques. Pensées et témoignages de juristes engagés, Dalloz, 2007, p. 287.

4 F. Gruat est membre du CCNE depuis 2013 – sur désignation du ministre de la Santé au titre des personnalités qualifiées ; J.-N. Fiessinger l’a été de septembre 2013 à septembre 2017 – au titre de l’Académie nationale de médecine ; M.-A. Hermitte l’a été entre 2013 et 2016 – au titre du CNRS, Sciences humaines et sociales ; J.-L. Vildé l’a été de juin 2009 à septembre 2017 – au titre de l’INSERM.

5 https://www.ccne-ethique.fr/sites/default/files/publications/ccne_avis_ndeg126_amp_version-def.pdf

6 F. Keck, Les sentinelles des pandémies. Chasseurs de virus et observateurs d’oiseaux aux frontières de la Chine, Préface de Vinciane Despret, Zones sensibles, 2020.

7 F. Chateauraynaud, op. cit. p. 8.

8 D. n° 2016-1622, 29 nov. 2016, relatif aux dispositifs de biovigilance et vigilance en AMP ; Missions de COVI : « établir un programme de travail, préparer et diffuser des recommandations / mises au point, réaliser des enquêtes et études, prioriser les référentiels de risques, évaluer certaines déclaration d’AMP vigilance ». Pourtant des suivis, recommandés par la HAS, existent dans le cadre de recherches organisées par tel ou tel service hospitalier mais ne font pas l’objet d’une organisation structurée et volontariste. À titre d’exemple, L. Meddeb et al., « Procédure de suivi d’une cohorte d’enfants FIV. Intérêts et limites de l’outil développé pour un suivi longitudinal et monocentrique », Rev. d’épidémiologie et de santé publique avr. 2011, 59(2) ; C. Patrat et S. Epelboin, « Santé des enfants conçus après FIV », http://www.fivfrance.com/page_sante_enfant_FIV.html, INVS, Bulletin épidémiologique hebdomadaire, 14 juin 2011, n° 23-24.

9 Affections vasculaires, post-ponctions ovariennes, fausses couches, tumeurs borderline, etc., sont répertoriés de manière fine, telle l’évaluation du sur-risque de thrombose liée à la dépendance au tabac. C’est plus obscur pour les risques encourus par les enfants. Le mot-clé « Risques » ou « Risques pour les enfants » ne donne pas de réponse. Il faut aller sur l’onglet « Professionnels », en libre accès, pour trouver de très rares informations disséminées dans les Rapports annuels, des fiches plus spécifiques sur tel ou tel risque (dans AMP Vigilance-info) ; c’est décourageant.

10 https://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/20131031_liste_procedes_amp_autorises.pdf ; le terme « envisager » est justifié par la « … grande difficulté d’évaluer de façon fiable l’impact de ce mode de conception sur la santé des enfants qui en sont issus. L’analyse des publications disponibles visant à évaluer les taux de malformations ou de pathologies génétiques, est extrêmement délicate en raison des variations méthodologiques, de la difficulté de tenir compte des nombreux facteurs confondants et du défaut de populations contrôles ».

11 https://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/ripg_2020_def.pdf («  Actualisation décembre 2020 » p. 40)

12 Amendement n° 1256.

13 T. P. Singh, H. Groehn, A. Kazmers, « Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus », J Am Coll Cardiol. 2003, 41(4), p. 661-5; P. Y. Jayet, S. F. Rimoldi, T. Stuber et al., « Pulmonary systemic vascular dysfunction in young offsprings of mothers with preeclampsia », Circulation 2010, 122(5), p. 488-94; E. F. Davis, M. Lazdam, A. J. Lewandowski et al., « Cardiovascular risk factors in children and young adults born to preeclamptic pregnancies: a systematic review », Pediatrics 2012, 129 (6), p. 1552-61 ; M. Jarvisalo, L. Jartti, K. Nanto-Salonen et al., « Increased aortic intima-media thickness: a marker of preclinical atherosclerosis in risk children », Circulation 2001, 104(24), p. 2943.

14 Cela pose la question du temps nécessaire pour examiner une alerte, F. Chateauraynaud, op. cit., p. 87. En 2002, M. De Rycke, I. Liebaers, A. Van Steirteghem, « Epigenetic risks related to assisted reproductive technologies: risk analysis and epigenetic inheritance », Hum Reprod. 2002, 17(10), p. 2487-94. En 2008, E. R. Maher, M. Afnan and C.L. Barratt, « Epigenetic risks related to assisted reproductive technologies: Epigenetics, imprinting, ART and icebergs? », Hum Reprod. 2003, 18(12), p. 2508-11; M. Ceelen, M. M. Van Weissenbruch, J. P. Vermeiden et al., « Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: follow-up study », J Clin Endocrinol. Metab. 2008, 93, p. 1682-1688.

15 Première étude, U. Scherrer, S.F. Rimoldi, E. Rexhaj et al., « Systemic and pulmonary vascular dysfunction in children conceived by assisted reproductive technologies », Circulation 2012, 125(15), p. 1890-6; U. Scherrer, R. Rexhaj, Y. Allemann et al., « Cardiovascular dysfunction in children conceived by assisted reproductive technologies », European Heart Journal 2015, 36, p. 1583-1589. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv145; T.A. Meister, S. Rimoldi, R. Soria et al., « Association of assisted reproductive technologies with arterial hypertension during adolescence », J Am Coll Cardiol 2018, 72(11), p. 1267-1274.

16 W.Y. Zhang, E. S. Selamet Tierney, A.C. Chen, et al., « Vascular health of children conceived via in vitro fertilization », J. Pediatr. 2019, 214, p. 47-53.

17 U. Scherrer, R. Rexhaj, Y. Allemann et al., « Cardiovascular dysfunction in children conceived by assisted reproductive technologies », European Heart Journal 2015, 36, p. 1583-1589. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv145 ; d’autre part, le dysfonctionnement artériel n’est pas constaté chez des enfants conçus naturellement dans la fratrie d’enfants nés après FIV, mais c’est évidemment un cas très rare.

18 DS Celermajer, « Manipulating Nature. Might There Be a Cardiovascular Price to Pay for the Miracle of Assisted Conception? », Circulation 2012, 125, p. 1832-1834.

19 Interrogations rares chez les juristes, mais v. B. Legros, « L’évolution de l’homme entre transformations temporaires et transformations définitives », RDST 2020/11, pts. 23 et s.

20 https://www.lemonde.fr/sciences/article/2012/04/06/fecondation-in-vitro-une-etude-pointe-un-risque-cardiaque_1681224_1650684.html

21 Des études sur la souris née par FIV montrent une réversibilité (administration d’inhibiteurs de la désacétylase). Chez l’enfant né après FIV, un essai en double insu d’utilisation d’antioxydants montre une réversibilité (mais très petit nombre de sujets) : S. F. Rimoldi, C. Sartori, E. Rexhaj et al., « Antioxidants improve vascular function in children conceived by assisted reproductive technologies : A randomized double- blind placebo-controlled trial », Eur J Prev Cardiol 2015, 11, p. 1399-407.

22 F. Chateauraynaud, op. cit., p. 21.

23 Dans une publication de 2012 citée, cinq enfants sont nés naturellement de parents considérés comme infertiles ayant eu par ailleurs des enfants nés après FIV, aucun d’entre eux n’ayant les anomalies vasculaires retrouvées chez un enfant de leur fratrie né après FIV. C’est évidemment un trop petit nombre. Mais d’autres études citées isolent nettement les causes liées à l’infertilité des parents, des autres causes.

24 Actuellement, la jurisprudence sur les lanceurs d’alerte porte essentiellement sur les questions de droit du travail qui ne sont pas en cause ici.

25 Il est aussi important de « protéger l’alerte » que le « lanceur d’alerte », ce qui n’est pas toujours bien compris. Sur cette distinction en droit, M.-A. Hermitte et Ch. Noiville, Projet de loi pour la déontologie de l’expertise et la protection des lanceurs d’alerte, Sciences citoyennes, https://sciencescitoyennes.org/projet-de-loi-lanceurs-d%E2%80%99alerte/. C’est au cœur du livre précité de F. Chateauraynaud. Noter qu’il existe désormais une « Maison des lanceurs d’alerte » qui peut fournir un soutien important,

26 M. Moliner-Dubost, La loi sur l’indépendance de l’expertise en matière de santé et d’environnement et la protection des lanceurs d’alerte : un titre prometteur mais un contenu décevant, RJE 2013, 38(3), p. 415-424.

27 La loi organique n° 2016-1690 du 9 décembre 2016 relative à la compétence du Défenseur des droits pour l’orientation et la protection des lanceurs d’alerte prévoit que celui-ci est chargé « d’orienter vers les autorités compétentes toute personne signalant une alerte dans les conditions fixées par la loi, de veiller aux droits et libertés de cette personne ». La loi n° 2016-1691 du 9 décembre 2016 relative à la transparence, à la lutte contre la corruption et à la modernisation de la vie économique précise les conditions dans lesquelles le Défenseur des droits exerce ses missions. Le décret n° 2017-564 du 19 avril 2017 définit les procédures de recueil des signalements émis par les lanceurs d’alerte au sein des personnes morales de droit public ou de droit privé ou des administrations de l’État.

28 Son champ d’application très large comprend implicitement la santé et l’environnement au titre de l’intérêt général, mais il n’a aucune organisation spécifique des procédures pour prendre en compte leurs spécificités contrairement à ses aspects économiques et financiers.

29 La directive qu’il faut transposer est encore pire de ce point de vue puisqu’elle n’envisage les lanceurs d’alerte que dans le cadre de relations de travail, cf. avis Défenseure des droits, p. 3 ; d’autre part, elle est peu claire sur le rôle des personnes morales, leur faculté de saisine étant également demandée également par la défenseure des droits, p. 4.

30 Par exemple venant d’associations non encore agréées, personnes physiques sans lien professionnel avec l’entité mise en cause (riverains, consommateurs).

31 Selon les termes de la loi Bertrand n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, et les avis du comité de déontologie de l’Anses, n° 2017-1, 2016-2, 2014-1,

32 https://blefco.eu/ : aujourd’hui 280 membres. La Fondation participe à l’organisation du congrès annuel de la FFER (Fédération française d’étude de la reproduction). C’est actuellement Florence Brugnon et Rachel Levy, toutes deux médecins biologistes PU-PH en biologie de la reproduction, qui en assurent la présidence et la vice-présidence.

33 Groupe « MTHFR et fertilité » ; Y. Menezo, P. Clément, B. Dale, « DNA Methylation Patterns in the Early Human Embryo and the Epigenetic/Imprinting Problems: A Plea for a More Careful Approach to Human Assisted Reproductive Technology (ART) »

34 Y. Menezo, B. Dale, K. Elder, « Time to re-evaluate ART protocols in the light of advances in knowledge about méthilation and epigénétics: an opinion paper », Hum Fertil (Camb) 2018, 21(3), p. 156-62. V. en 2020 l’article écrit avec Kay Elder, « Epigenetic remodeling of chromatin in human ART: addressing deficiencies in culture media », Journal of Assisted Reproduction and Genetics

35 Les milieux de culture font l’objet d’un simple marquage CE ; les entreprises se font concurrence sur le dévoilement partiel de tel ou tel élément. On peut citer comme exemple « EmbryoGlue® », qui dit « reproduire les conditions physiologiques » naturelles et fait la publicité « l’hyaluronate », composé chimique pouvant permettre que l’embryon adhère à l’endomètre durant la phase d’implantation embryonnaire. https://www.institutobernabeu.com/foro/fr/le-milieu-de-culture-embryoglue-utilise-durant-le-developpement-des-embryons-est-il-efficace/ .

36 Il donne ainsi l’exemple du taux d’oxygène prévu à l’origine (20 % sur le modèle de l’air ambiant) alors que la remarque que le milieu utérin était tout autre, a fait descendre ce taux à 5 % avec de meilleurs résultats.

37 Deux arrêts de la Cour de justice de l’Union européenne ont ainsi renforcé ce droit, CJUE, 23 nov. 2016, Commission c. Greenpeace Nederland, C-673/13P ; CJUE, 23 nov. 2016, Bayer c. CTB, C-442/14.

38 Ce concept se fonde sur l’étude des relations entre l’état de santé – y compris psychique – des mères (mais aussi des pères), le poids de naissance et la fréquence de maladies de l’adulte, en particulier pour la mortalité cardiovasculaire et le diabète de type 2. V. deux articles éclairants, U. Simeoni et al., « Les origines précoces de l’hypertension artérielle et des maladies cardio-vasculaires » et A. Lapillonne, « Retard de croissance intra-utérin et devenir à l’âge adulte », Site de l’Académie de médecine,

39 … inscrit dans la loi du 17 décembre 2015, sans grand effet à ce jour. V. particulièrement les travaux de R. Barouki et l’inscription du thème à l’Académie de médecine. Ce courant a été renforcé par les études environnementales sur les perturbateurs endocriniens, aux conséquences transgénérationnelles.

40 https://www.yearbook-ers.jle.com/e-docs/synthese_passage_transplacentaire_des_nanoparticules_issues_de_la_pollution_atmospherique_317165/yb_synthese.phtml

41 J.-P. Ozil, T. Sainte-Beuve, et B. Banrezes, « [Mg2+]o/[Ca2+]o determines Ca2+ response at fertilization : tuning of adult phenotype », Reproduction 2017,154(5), p. 675-693. http://www.reproductiononline.org/content/154/5/675/suppl/DC2; v. aussi E. Rexhaj, A. Paoloni-Giacobino, S.F. Rimoldi et al., « Mice generated by in vitro fertilization exhibit vascular dysfunction and shortened life span », J Clin Invest 2013, 123(12), p. 5052-60.

42 Médecine/Sciences 2016, 32(1) https://doi.org/10.1051/medsci/20163201001 ; p. 57 et s., p. 93 et s., p. 100 et s. Un article porte sur « Les enjeux sociétaux de la DOHaD », dont certains aspects juridiques exposés par E. Rial-Sebbag : conséquences en matière de santé publique et individuelle, intérêt pour la prévention et la réversibilité de certaines affections.

43 « Il est nécessaire d’anticiper les enjeux sociétaux qui pourraient survenir au fur et à mesure du développement des connaissances grâce à la mise en œuvre d’une approche ELSI “by design” (ethical, legal and social issues) ». On retrouve des courants semblables dans les travaux de l’Académie de médecine, C. Junien, « Les déterminants précoces de la santé et des maladies : épigénétique et environnement ».

44 Cass. 1re civ., 3 juin 2010, n° 09-13.591. L’information doit être donnée même s’il n’existe pas d’alternative à la technique proposée, AJDA 2010, 2169, note C. Lantero ; D. 2010, 1522, obs. I. Gallmeister, note P. Sargos ; ibid. 2092, chron. N. Auroy et C. Creton ; RTD civ. 2010, 571, obs. P. Jourdain ; précisons que l’article L114-5 du Code de l’action sociale et des familles « Nul ne peut se prévaloir du seul fait de sa naissance » n’est pas pertinent ici car les enfants se plaignent uniquement de ne pas avoir pu se soigner à temps.

45 La Cour de cassation a renvoyé au pouvoir souverain du juge du fond cette appréciation de la cour d’appel qui avait par ailleurs qualifié le droit à l’information de « droit personnel, détaché des atteintes corporelles, accessoire au droit à l’intégrité physique » (Civ. 1re, 12 juill. 2012, n° 11-17.510).

46 Cette idée d’impréparation est due à J. Penneau qui l’a avancée dès 1999, D. 1999, 50 ; elle a gagné progressivement en intérêt, D. 2012, 2277, note M. Bacache ; JCP 2012, 1036, note P. Sargos, et 2066, obs. P. Stoffel-Munck. Elle est clarifiée par Civ. 1re, 25 janvier 2017, n° 15-27.898, D. Cristol, « Le préjudice d’impréparation né du défaut d’information médicale : une consolidation de l’édifice jurisprudentiel », RDSS 2017, p. 716. <halshs-02237595>.

47 CE, 10 oct. 2012, n° 350426, Beaupère c. CHRU de Rouen ; D. 2012, 2518, obs. D. Poupeau ; AJDA 2012, 1927, et 2231, note C. Lantero ; JCP 2012, 1252, note F. Vialla.

48 Arrêt Marzouk, CE, 9 juill. 2003, n° 220437, l’hôpital pouvant appeler le fournisseur en garantie.

49 Sur ce point, v. l’étude de G. Canselier que je remercie pour son aide, « Défectuosité du produit, effets secondaires et cause du dommage - La stimulation cérébrale profonde, de l’innovation au soin », in S. Desmoulin-Canselier, M. Gaille, B. Moutaud (dir.), Les neurosciences cliniques à la lumière des sciences humaines et sociales, Hermann, 2019.

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Pour citer cet article

Référence papier

Florence Gruat, Marie-Angèle Hermitte, Jean-Noël Fiessinger et Jean-Louis Vildé, « Itinéraire d’une alerte sur la santé cardiovasculaire des enfants nés par FIV »Cahiers Droit, Sciences & Technologies, 12 | 2021, 147-167.

Référence électronique

Florence Gruat, Marie-Angèle Hermitte, Jean-Noël Fiessinger et Jean-Louis Vildé, « Itinéraire d’une alerte sur la santé cardiovasculaire des enfants nés par FIV »Cahiers Droit, Sciences & Technologies [En ligne], 12 | 2021, mis en ligne le 07 mai 2021, consulté le 24 juillet 2024. URL : http://journals.openedition.org/cdst/3513 ; DOI : https://doi.org/10.4000/cdst.3513

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Auteurs

Florence Gruat

Docteur en éthique, Membre du CCNE, Membre du Département de recherche en éthique médicale Inserm, Consultante en éthique hospitalière et du soin

Marie-Angèle Hermitte

Juriste, Directeur de recherche honoraire au CNRS, Directeur d’études honoraire à l’EHESS

Jean-Noël Fiessinger

Professeur émérite de médecine vasculaire à Paris Descartes, Membre de l’Académie nationale de médecine

Jean-Louis Vildé

Professeur émérite de médecine, Ancien chef de service maladies infectieuses et tropicales du Centre Hospitalier Bichat-Claude-Bernard

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Droits d’auteur

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