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Dossier thématique
Mise en œuvre, apports et limites

Apports et limites du dépistage prénatal non invasif

Le point de vue d’un échographiste anténatal
Dr Nicolas Fries
p. 119-132

Résumés

Le dépistage des anomalies chromosomiques par le DPNI n’a cessé de s’étendre ces dernières années, tant en ce qui concerne les femmes enceintes testées que les anomalies ciblées. La France n’échappe pas à cette tendance et pourrait notamment, dans les années à venir, généraliser pour toutes les femmes enceintes, donc « en première ligne », un DPNI dit « pangénomique », portant sur tout le génome du fœtus. L’article envisage les apports et les limites qu’aurait une telle évolution, sur les plans scientifique, économique, médical (notamment la qualité du suivi échographique de la grossesse). Il montre en particulier que le coût collectif qu’impliquerait l’utilisation du DPNI en première intention, la fréquence des faux positifs liés au dépistage des anomalies autres que les trisomies 21, 18 et 13, et les difficultés d’information des couples méritent d’être pensés en profondeur.

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Texte intégral

1EEn 1997, la possibilité d’analyser l’ADN du fœtus (ADNlc) présent dans le sang de la femme enceinte a constitué une révolution scientifique. Dix ans plus tard, la trisomie 21 fœtale pouvait être détectée à partir d’une prise de sang chez la femme enceinte. Ces avancées technologiques ont conduit, dans plusieurs pays, à la mise en œuvre clinique du test de dépistage dit « DPNI », généralement chez les femmes identifiées par le test combiné du premier trimestre de grossesse comme présentant un risque élevé ou modéré de trisomie 21. Depuis 2017, en Europe, deux pays (Belgique et Pays Bas) sont allés plus loin en proposant le DPNI à toutes les femmes enceintes, comme alternative au test combiné du premier trimestre. Par ailleurs, dans ces pays, plutôt que de se limiter au dépistage des trois principales trisomies (21,18 et 13), le test est basé sur une analyse dite « pangénomique », avec comme objectif de diagnostiquer des trisomies autosomiques rares (RAT) et des déséquilibres segmentaires (IS) supplémentaires rares du fœtus. En France, depuis l’arrêté du 14 décembre 2018, le dépistage par DPNI de la trisomie 21 est officiellement remboursé pour toutes les patientes dont le risque combiné (âge, clarté nucale et marqueurs sériques) est supérieur à 1/1000. Mais le cas français n’échappe pas à la tendance globale à élargir progressivement le dépistage, en ce qui concerne tant les indications (grossesse gémellaire, marqueurs sériques atypiques) que les anomalies ciblées (comprenant désormais les délétions/duplications supérieures à 7Mb et des trisomies 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 18 et 22).

2Cette évolution appelle une réflexion sur trois points, en particulier en ce qui concerne la France : l’opportunité de généraliser le DPNI à toutes les patientes, d’une part ; l’intérêt de faire évoluer ce test vers une analyse pangénomique, d’autre part ; les conséquences que ces évolutions appellent en termes d’information des patientes et de leur conjoint, enfin.

La généralisation du DPNI à toutes les patientes

3Les conditions de prise en charge par la collectivité du DPNI ont été fixées par l’arrêté du 14 décembre 2018 en considération des recommandations formulées par la Haute Autorité de santé (HAS) en avril 2017 [1]. La HAS avait alors estimé, au titre de son évaluation médico-économique, que le remboursement du test pour les patientes ayant un risque combiné (âge, clarté nucale et marqueurs sériques) supérieur à 1/1000 conduirait à la réalisation de 60 000 tests par an, soit 8 % des femmes enceintes. Bien loin de ce pronostic, l’Agence de la biomédecine constatait, dans son rapport de 2020 [2], que 120 000 DPNI avaient été réalisés, soit 16 % des femmes enceintes. Ce recours massif et imprévu au DPNI n’a pas été sans conséquence puisqu’il a contribué à la rupture de stocks du principal fournisseur de réactifs pour le DPNI. Aussi, au début de l’année 2022, la Direction générale de la santé [4] a été obligée de publier un communiqué pour rappeler les indications de ce test et enjoindre à ce que les prescriptions soient réalisées conformément à l’arrêté du 14 décembre 2018 [5]. Cette nette augmentation du recours au DPNI dans la population française trouve différentes explications, dont la facilité de prescription du DPNI – qui constitue à notre avis une dérive – y compris hors des indications de ce test, certains professionnels de santé choisissant même de le prescrire à des femmes pour convenance personnelle. Mais ce recours massif au DPNI s’explique également par la sensibilité et la spécificité accrues du DPNI comparé au test combiné du premier trimestre. Une méta-analyse d’un grand nombre d’études a ainsi montré que le DPNI présente une sensibilité de 99 % avec une spécificité de 99,92 % pour le dépistage de la trisomie 21 [3] contre une sensibilité de 90 % et une spécificité de 95 % pour le test combiné. En outre, les publications récentes suggèrent également que la sensibilité et la spécificité du DPNI sont aussi bonnes dans les populations à risque élevé qu’à faible risque et conduisent à envisager de plus en plus sérieusement l’utilisation du DPNI à la place du test combiné. Ce passage du DPNI en test de première ligne est-il opportun ?

4À première vue, la réponse à cette question semble positive. Cette approche présenterait l’avantage de détecter un plus grand nombre d’anomalies fœtales et d’éliminer pratiquement les faux négatifs du test combiné. De plus, l’utilisation du DPNI comme test de première ligne réduirait considérablement le nombre de femmes testées « à risque » (moins de 0,5 % de patientes comparé aux 12 % actuels). Par ailleurs, cette information arrivant plus tôt dans la grossesse que le test combiné (à 9-10 semaines), les femmes qui recevraient un résultat de DPNI positif auraient la possibilité de réaliser des analyses complémentaires avant de s’être trop investies dans leur grossesse. Enfin, le DPNI est généralement crédité de simplicité pratique mais aussi conceptuelle : il serait aisé à comprendre [6].

  • 1 V. le glossaire dans le présent dossier.
  • 2 « Systematic evidence-based review : The application of noninvasive prenatal screening using cell (...)

5Mais cette abondance d’arguments en faveur du DPNI en première ligne doit toutefois être tempérée par un certain nombre d’inconvénients. D’abord, comme le risque d’anomalies fœtales est a priori plus faible dans la population générale que dans la population des femmes dont le test combiné du premier trimestre indique un sur-risque, on peut craindre que la valeur prédictive positive (VPP)1 du DPNI soit corrélativement plus faible si l’on utilise ce test en population générale, quoique des études récentes en la matière concluent au maintien de la valeur prédictive positive en population générale2. Ce maintien d’une valeur prédictive positive élevée est une condition essentielle pour la généralisation du DPNI en première ligne, car à défaut, on risquerait d’observer une augmentation des prélèvements plus invasifs du type amniocentèse pour confirmer ou infirmer le résultat du DPNI, et ce alors même que l’objectif du DPNI est de limiter ces procédures.

  • 3 Les taux ont été calculés dans un groupe dit « intermédiaire » correspondant aux patientes pour l (...)

6Ensuite, un autre argument, de poids, tient au surcoût induit par la réalisation du DPNI en première ligne. En effet, tant que le DPNI restera nettement plus cher que le dépistage par le risque combiné, son coût pour la collectivité constituera un obstacle important au passage de ce test en première intention. Ce n’est qu’avec une réduction considérable du prix du DPNI que cette approche pourrait devenir suffisamment rentable. Il faut rappeler qu’à l’heure actuelle, un dosage des marqueurs sériques coûte 48 €, tandis que le DPNI coûte presque 8 fois plus puisqu’en France, il est à ce jour facturé 362 €. La généralisation du DPNI à toutes les patientes enceintes, soit environ 750 000 par an en France, aurait un coût annuel de 270 millions € (contre 36 millions pour les marqueurs sériques). Ce surcoût économique ne pourrait être justifié que par un avantage significatif sur le terrain de la santé. Or, sur ce point, la nécessité de passer le DPNI en test de première ligne ne s’impose pas, au moins en ce qui concerne la trisomie 21. En effet, dans un article récent [16], Prodan a comparé le taux de détection de la trisomie 21 entre le dépistage par ADN libre circulant (ADNlc) en première intention et le dépistage par ADNlc conditionné par le risque combiné. L’étude, rétrospective, a été réalisée dans trois centres allemands. Le taux de détection et le taux de faux positifs d’une approche conditionnée qui repose sur un dépistage combiné et un dépistage de l’ADNlc seraient respectivement de 98,4 % et de 0,7 % contre une détection à 100 % avec l’ADNlc3. Les auteurs en concluent qu’avec une approche combinée le dépistage ADNlc ne serait nécessaire que dans environ 27 % de toutes les grossesses pour obtenir un taux de détection très proche de 100 %. Cette étude démontre donc qu’une approche conditionnée permet d’obtenir des taux de détection de la trisomie 21 similaires à ceux du dépistage en première intention par l’ADNlc, en réduisant de 73 % le nombre de tests par ADNlc. Sur le plan médico-économique, le maintien du dépistage combiné avec un élargissement des indications pour le DPNI paraît donc constituer la solution la plus pertinente.

7Enfin, le passage du DPNI en test de première ligne pourrait avoir des répercussions sur la qualité du suivi médical de la grossesse, et plus particulièrement du suivi échographique. Il est en effet à craindre que le choix d’utiliser le DPNI en première intention aboutisse à un changement dans la qualité de l’échographie du 1er trimestre, laquelle ne se limite pourtant pas au dépistage de la trisomie 21. En effet, si le DPNI est introduit en test de première ligne, le dosage des marqueurs sériques n’aura plus de raison d’être. Or ce dosage permet le contrôle de la qualité échographique en confortant ou non les images et mesures recueillies lors de l’échographie. Quant aux données de l’échographie, elles demeurent essentielles en présence d’un DPNI restreint puisque, conjointement au dosage des marqueurs sériques, cela permet le calcul du risque combiné d’anomalies chromosomiques y compris, mais non exclusivement, les trisomies 13, 18 et 21.

  • 4 https://www.bionuqual.org/echo.php
  • 5 Le CGH-array permet d’observer les chromosomes plus en détail, et ainsi de mettre en évidence des (...)
  • 6 Il est ici important de préciser que, dans le cadre de cette étude, ont été exclus les mosaïques (...)

8Ainsi, lorsqu’il est fait en première intention et limité à la recherche des trois principales trisomies 21, 18 et 13, le DPNI entraîne obligatoirement la perte d’informations relatives à d’autres éventuelles anomalies chromosomiques qui auraient pu être identifiées par le calcul du risque combiné et confirmées ou non par un prélèvement invasif (biopsie du trophoblaste ou amniocentèse). Cette perte d’information n’est pas négligeable, comme l’indique une étude réalisée par le Collège français d’échographie fœtale [7] et portant sur la prévalence des autres anomalies chromosomiques non dépistées par le DPNI quand ce dernier est limité aux trisomies 21,18 et 13 dans la population dont le risque combiné se situe entre 1/50 et 1/250. Cette étude, menée entre janvier et décembre 2016 dans une base de données nationale4, a identifié, sur un total de 372 162 femmes ayant réalisé un test combiné, 9 912 patientes présentant un risque de 1/51 à 1/250 pour une anomalie chromosomique autre que les trois trisomies 21, 18 et 13. Les cas avec une mesure de la clarté nucale > 3,5 mm ont été exclus car cela était considéré comme une indication pour un prélèvement invasif, quel que soit le calcul du risque. Parmi les 6 254 cas dont l’issue est connue, 3201 (51 %) ont subi des procédures invasives, 2 496 (40 %) un DPNI et 557 (9 %) aucun autre test. 2 497 (94 %) caryotypes ou array-CGH5 ont été considérés comme normaux et 153 (6 %) anormaux6.

  • 7 Parmi ces anomalies non détectées, au nombre de 30, 10 sont des anomalies pathogènes concernant d (...)

9Cette étude montre que 20 % (30/153) des anomalies chromosomiques détectées dans le groupe de femmes à risque entre 1/50 et 1/250 ne peuvent être détectées par les tests actuels de DPNI lorsque ce dernier est limité à la recherche des trisomies 21, 13 et 187. Toutes ces anomalies auraient donc échappé à l’analyse par DPNI limité à la recherche des trisomies 21, 13 et 18, ce qui représente une perte d’information importante au détriment des femmes faisant ce dépistage. D’autant que la prévalence des anomalies chromosomiques pathogènes dans la tranche 1/50-1/250 (0,4 % : 10/2650) est deux fois plus élevée que la prévalence de la trisomie 21 (0,2 % : 80/42275) dans la tranche 1/51-1/1000 conseillée pour la mise en place du DPNI [1]. Ainsi nous constatons que l’augmentation du taux de dépistage de la trisomie 21 en élevant le seuil du risque à 1/1000 est nettement moins élevée que la perte d’informations concernant d’autres pathologies liées à l’utilisation du DPNI dans la tranche 1/50-1/250. Ce risque avait bien été mentionné dans les recommandations de la HAS [1] et a amené les industriels à proposer une évolution du DPNI vers une analyse dite « pangénomique ». Or on peut se demander si cette évolution vers un DPNI étendu ne constitue pas à certains égards une dérive.

La dérive de l’analyse pangénomique

  • 8 ACLF, Recommandations sur la conduite à tenir devant l’identification d’anomalies chromosomiques (...)
  • 9 V. dans ce dossier la contribution de J. Désir et C. Donner.

10À ce jour, la réglementation française ne vise expressément que le dépistage de la trisomie 21 (arrêté du 14 décembre 2018). Si un consensus récent a été dégagé au sein de l’Association des cytogénéticiens de langue française (ACLF) en ce qui concerne les trisomies 1, 8, 9, 14, 15, 16 et 228, il n’en va pas de même pour les autres aneuploïdies, pour les gros déséquilibres, ou quant à la conduite à tenir lorsque le DPNI laisse suspecter un processus tumoral chez la mère. Malgré ces zones d’incertitude, de nombreux laboratoires proposent dès maintenant le dépistage par DPNI des délétions/duplications supérieures à 7Mb et des trisomies 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 18 et 22. Or l’élargissement du DPNI vers une analyse « pangénomique » mérite, comme toute nouvelle technologie, d’être évalué sur un plan de santé publique avant d’être proposé aux couples. À cet égard, il est possible de tirer profit des expériences déjà réalisées chez nos voisins. En effet, plusieurs études ont été menées sur les performances du DPNI pangénomique, notamment aux Pays-Bas, avec l’étude Trident-2, et en Belgique. Dans ces deux pays, le DPNI est un test de première ligne et réalisé sur l’intégralité du génome. Si l’étude TRIDENT-2 est toujours en cours, des résultats intermédiaires ont été rendus [8] qui portent sur la première année d’utilisation de ce test. 73 239 résultats de DPNI ont pu être étudiés, soit 42 % des grossesses (4 % des femmes ont préféré le test combiné du premier trimestre et 54 % des femmes n’ont pas souhaité participer). Sur cette cohorte initiale, 16.421 femmes ont choisi un DPNI ciblé. L’étude repose donc sur 56 818 DPNI étendus au génome entier réalisés sur la période considérée. Sur ces 56 818 tests, 207 (0,4 %) se sont révélés positifs pour une anomalie hors trisomies 21, 18 et 13, à raison de 101 trisomies autosomiques rares, 95 remaniements de structure déséquilibrés et 11 profils anormaux complexes. L’étude belge a, quant à elle, été menée en 2019 à l’échelle nationale par les 8 centres de génétique agréés [11]9. Elle a porté sur les 153 575 tests réalisés entre le 1er juillet 2017 et le 30 juin 2019, donc sur une période d’un an, comme pour les résultats intermédiaires de TRIDENT-2. Sur ces 153.575 tests, 561 se sont révélés positifs, à raison d’une aneuploïdie autosomique rare dans 350 cas, soit 0,23 % des tests réalisés, d’un déséquilibre d’un segment de chromosome fœtal dans 109 cas, soit 0,07 % des tests réalisés, et d’un profil suggérant la présence d’un processus tumoral maternel dans 12 cas, soit 0,008 % des tests réalisés. À première vue, ces chiffres sont prometteurs quant à l’opportunité de systématiser le test pangénomique. Pourtant un examen détaillé de ces résultats conduit à davantage de prudence.

11Concernant les remaniements de structure déséquilibrés, l’étude TRIDENT-2 révèle que, sur les 95 remaniements identifiés, seuls 29 ont été confirmés. Dans l’étude belge, seuls 47 % des 109 cas de déséquilibre d’un segment de chromosome fœtal ont été confirmés par amniocentèse. Le taux de faux positifs est donc très important et la pertinence du DPNI étendu pour détecter ces remaniements de structure déséquilibrés pourrait ne pas être établie au regard de la possibilité de les détecter par échographie. Une analyse comparative mérite donc d’être menée.

12Concernant les aneuploïdies autosomiques rares, l’étude TRIDENT-2 établit que, sur les 101 trisomies autosomiques rares identifiées par DPNI, seuls six cas ont pu être confirmés par des examens complémentaires (les autres étant confinées au placenta) et, parmi ces 6 cas, un seul était associé à un phénotype anormal et donc d’intérêt clinique. Les résultats de l’analyse belge sont comparables, avec seulement 11 trisomies autosomiques rares confirmées sur le fœtus emportant un pronostic défavorable. L’étude précise que, dans la moitié des cas non confirmés, la différence entre le résultat du DPNI et celui de la biopsie s’explique par un mosaïcisme du placenta. Menées chacune dans un pays déterminé, ces études concordent avec une analyse menée en 2019 par Benn et al. [12] sur dix publications pertinentes. Les auteurs y constatent que l’issue clinique des cas dont l’analyse par ADNlc était positive pour les trisomies autosomiques rares impliquait principalement la naissance d’un bébé apparemment sans anomalie (40 %), une fausse couche/perte fœtale (27 %) ou une anomalie phénotypique détectée par échographie (7 %). Ces différentes recherches révèlent ainsi les limites du DPNI étendu et les effets potentiellement pervers qu’il charrie en raison de la faible VPP du DPNI pour les anomalies autres que les trisomies 21, 13 et 18.

13En 2020, l’ACLF précisait [13] que inclure le test pangénomique dans la stratégie de dépistage actuelle risquerait d’engendrer un nombre important de prélèvements invasifs en raison dune VPP globale faible pour les RAT, proche des 6 % [2]. Or, non seulement l’introduction du DPNI a été motivée par la diminution des actes invasifs qu’il devait permettre, mais, au-delà de la question de ces actes invasifs, la délivrance de ces informations supplémentaires n’est jamais neutre. Un résultat anormal pour une RAT va susciter de l’anxiété et les actes invasifs qui seront proposés ne permettront pas de lever toute inquiétude. En effet, même lorsque le caryotype fœtal s’avère finalement normal, une incertitude demeure quant à la possible présence d’un mosaïcisme interne au fœtus dans les tissus et organes fœtaux essentiels. En toute rigueur, il n’est donc pas possible d’être absolument rassurant avec la patiente. À l’inverse, lorsqu’une procédure invasive confirme la présence d’un mosaïcisme fœtal, il n’est pas possible de prédire l’issue clinique de celui-ci. Enfin, concernant un mosaïcisme placentaire confiné, il faut rappeler que, hormis le cas de la trisomie 16 confinée au placenta, son incidence sur la grossesse n’est pas clairement établie (statistiquement, il n’y a pas un taux d’issue défavorable de la grossesse différent entre une population présentant un caryotype normal et une population non sélectionnée).

14Par conséquent, l’étude TRIDENT-2 montre qu’à l’heure actuelle, les avantages du dépistage de tous les déséquilibres génétiques ne semblent pas l’emporter sur les inconvénients potentiels et que la mise en œuvre clinique, même dans un contexte de recherche, peut être discutable sur le plan éthique [9]. La question de lutilisation de données supplémentaires associées au dépistage de la trisomie21 (et 13, 18) se pose donc, et le choix de lutilisation devra sappuyer sur la bibliographie et des études cliniques permettant de prouver le bien-fondé de la stratégie. À défaut, cet accroissement d’informations pourrait n’aboutir qu’à inquiéter la patiente [10].

15Pour nourrir la réflexion, il paraît intéressant de rappeler un débat similaire intervenu en 2016 dans le domaine de l’échographie anténatale pour savoir jusqu’où aller dans la recherche d’anomalies fœtales dans le cadre du dépistage. A priori, il semble évidemment pertinent de scruter tous les signes échographiques possibles dans le cadre d’une échographie dite de diagnostic de pathologie fœtale, tout comme le DPNI pangénomique paraît a priori opportun. Pourtant, dans le cadre du dépistage échographique, la Conférence nationale d’échographie obstétricale et fœtale [14] a publié en 2022 ses recommandations pour la réalisation d’un examen échographique d’excellence, limité à des items accessibles à l’ensemble des échographistes. En effet, dans le cadre du dépistage, l’ajout de multiples items difficiles à apprécier entraîne nécessairement, non seulement une grande difficulté d’interprétation pour les échographistes, mais surtout un nombre considérable de faux positifs et de prélèvements invasifs sources d’angoisse pour les couples. Appliquée au DPNI, cette précaution se vérifie d’autant plus que la prescription et la restitution des résultats du DPNI ne sont souvent pas faites par un généticien et que la grande diversité des anomalies susceptibles d’être identifiées ainsi que la grande variabilité des conséquences phénotypiques de ces anomalies rendent peu vraisemblable leur maîtrise par un non spécialiste. Ainsi, l’introduction d’un DPNI étendu à tout le génome, non seulement pourrait ne pas présenter un avantage qualitatif significatif en termes de détection des anomalies par rapport au dépistage combiné (associé ou non à un DPNI en second lieu), mais encore pourrait démultiplier l’anxiété des patientes par une information cryptique. La question des conditions requises pour assurer un choix libre et informé des patientes est ainsi d’autant plus cruciale.

L’information des patientes et de leur conjoint

16Conformément à larticle L2131-1 du Code de la santé publique [15] : « II.- Toute femme enceinte reçoit, lors d’une consultation médicale, une information loyale, claire et adaptée à sa situation sur la possibilité de recourir, à sa demande, à des examens de biologie médicale et d’imagerie permettant d’évaluer le risque que l’embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de sa grossesse. [...] V.- Préalablement au recueil du consentement et à la réalisation des examens, la femme enceinte reçoit, sauf opposition de sa part dûment mentionnée par le médecin ou la sage-femme dans le dossier médical, une information portant notamment sur les objectifs, les modalités, les risques, les limites et le caractère non obligatoire de ces examens ».

  • 10 V. dans ce dossier la contribution de A. Vivanti.

17Les femmes enceintes n’appréhendent pas toujours complètement la signification et les implications d’un dépistage prénatal et ne sont pas toujours conscientes qu’un tel dépistage pourrait les conduire à devoir prendre une décision sur le devenir de leur grossesse. Afin de décider de manière autonome, avant de s’engager dans un parcours de dépistage, la femme enceinte doit pouvoir obtenir, lorsqu’elle le souhaite, des informations validées et fiables sur l’objectif et le déroulement des tests, leurs résultats et leurs conséquences possibles10. Le manque d’information, les problèmes liés à la compréhension et à l’interprétation des résultats peuvent avoir un effet néfaste sur la qualité du processus décisionnel. D’où l’enjeu d’une information claire, complète et loyale de la femme enceinte, dans le respect de ses valeurs morales et de manière non directive. C’est à cette condition seulement qu’elle pourra faire un choix éclairé sans pression externe. Plus précisément, l’information délivrée devrait satisfaire trois exigences.

18Elle devrait d’abord présenter les différentes étapes du dépistage, ses objectifs, les limites des tests, les options qui en découlent, les avantages et les inconvénients des procédures alternatives, les contre-indications et les possibilités d’échec. Malheureusement cet objectif est rarement atteint devant la multitude et la complexité de l’information.

19Ensuite, la délivrance de l’information ne devrait pas se résumer, comme c’est trop souvent le cas, à la signature d’un formulaire de consentement trop technique pour être compris par la femme. Une démarche qualité devrait être mise en place sur ce point.

  • 11 V. dans ce dossier la contribution de P. Kleinfinger.

20Enfin, un véritable enjeu réside dans la formation des professionnels chargés de délivrer cette information11. Il est nécessaire de prévoir une actualisation des connaissances des professionnels de santé quant aux évolutions technologiques du DPNI, même s’il existera inévitablement toujours un décalage dans le temps entre ces évolutions et la formation.

21En conclusion, si la recherche en matière de DPNI doit incontestablement être encouragée, les avantages et les inconvénients liés à sa probable double extension dans un avenir proche – généralisation à toutes les femmes enceintes et élargissement de l’éventail des anomalies ciblées – doivent être soigneusement pesés. Le coût collectif vertigineux qu’impliquerait l’utilisation du DPNI en première intention et la fréquence des faux positifs liés au dépistage des anomalies chromosomiques autres que les trisomies 21, 18 et 13 méritent en particulier d’être pensés en profondeur. Les professionnels et institutions de santé ont la responsabilité d’assurer que toute évolution en la matière s’appuie sur des données et stratégies de gestion solides.

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Bibliographie

1. Recommandations de la HAS, Place des tests ADN libre circulant dans le sang maternel dans le dépistage de la trisomie 21 fœtale (https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir42/synthese_et_recommandations__place_des_tests_adn_libre_circulant_dans_le_sang_maternel_dans_le_depistage_de_la_trisomie_21_f.pdf).

2. Rapport de l’Agence de la Biomédecine, Diagnostic Prénatal. Activité des laboratoires réalisant les examens d’aneuploïdie par analyse d’ADN lc dans le sang maternel (https://rams.agence-biomedecine.fr/activite-des-laboratoires-realisant-les-examens-de-recherche-daneuploidie-par-analyse-dadn-libre-0).

3. Gil M. M., Akolekar R., Quezada M. S., Bregant B., Nicolaides K. H., « Analyse de l’ADN acellulaire dans le sang maternel dans le dépistage des aneuploïdies : méta-analyse », Diagn Ther fœtal 2014, 35, 156-173.

4. DGS-Urgent no 2022_24 : https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/dgs-urgent
_no2022-24_hors_covid_dpni.pdf?TSPD_101_R0=087dc22938ab2000e0fdb709702f11dea59f4c3fe91d07e560907785f2fbbcd0f4e3e8d1a22bc41f0867acd43a143000af5d6596a2a3a2ff117f660d886209123d62f5da5e314873778c1849dee111dba6c3858cef61deb84ab4366be32e12ff
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5. Arrêté du 14 décembre 2018 : https://www.legifrance.gouv.fr/download/pdf?id=90x-mHR0KS_yiIkNZp2wecv6NrJkcVkSMyPlEPx4WyI=.

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10. Grati F. R., Ferreira J., Benn P., Izzi C., Verd F., Vercellotti E., Dalpiaz C., DAjello P., Filippi E., Volpe N., Malvestiti F., Maggi F., Simoni G., Frusca T., Cirelli G., Bracalente G., Re A. L., Surico D., Ghi T., Prefumo F., « Outcomes in pregnancies with a confined placental mosaicism and implications for prenatal screening using cell-free DNA », Genet Med 2019, doi : 10.1038/s41436-019-0630-y.

11. Van Den Bogaert K., Lannoo L., Brison N., Gatinois V., Baetens M., Blaumeiser B., Boemer F., Bourlard L., Bours V., De Leener A., De Rademaeker M., Désir J., Dheedene A., Duquenne A., Fieremans N., Fieuw A., Gatot J. S., Grisart B., Janssens K., Janssens S., Lederer D., Marichal A., Menten B., Meunier C., Palmeira L., Pichon B., Sammels E., Smits G., Sznajer Y., Vantroys E., Devriendt K., Vermeesch J. R., « Outcome of publicly funded nationwide first-tier noninvasive prenatal screening », Genet Med 2021, 23(6),1137-1142.

12. Benn P., Malvestiti F., Grimi B., Maggi F., Simoni G., Grati F. R., « Rare autosomal trisomies : comparison of detection through cell-free DNA analysis and direct chromosome preparation of chorionic villus samples », Ultrasound Obstet Gynecol 2019, 54, 458-467.

13. ACLF, Recommandations sur la conduite à tenir devant lidentification danomalies chromosomiques fœtales autres que les trisomies 13, 18 et 21 par létude de lADN libre circulant (ADNlc) : http://www.eaclf.org/docs/Reco%20DPNI%20WG.pdf.

14. Rapport de la CNEOF de 2022 : https://www.cfef.org/CNEOF_19_octobre_
2022.pdf

15. Article L2131-1 CSP, 2016 : https://www.legifrance.gouv.fr/codes/article_lc/LEGIARTI000024325441/2011-07-09.

16. Prodan N. C., Wiechers C., Geipel A., Walter A., Siegmann H. J., Kozlowski P., Hoopmann M., Kagan K. O., « Universal Cell Free DNA or Contingent Screening for Trisomy 21 : Does It Make a Difference ? A Comparative Study with Real Data », Fetal Diagn Ther. Doi : 10.1159/000523738.

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Notes

1 V. le glossaire dans le présent dossier.

2 « Systematic evidence-based review : The application of noninvasive prenatal screening using cell-free DNA in general-risk pregnancies », 1098-3600/© 2022 American College of Medical Genetics and Genomics.

3 Les taux ont été calculés dans un groupe dit « intermédiaire » correspondant aux patientes pour lesquelles le risque combiné (combinant âge, clarté nucale et marqueurs sériques) est compris entre 1/11 et 1/1000.

4 https://www.bionuqual.org/echo.php

5 Le CGH-array permet d’observer les chromosomes plus en détail, et ainsi de mettre en évidence des anomalies chromosomiques de plus petite taille.

6 Il est ici important de préciser que, dans le cadre de cette étude, ont été exclus les mosaïques placentaires ainsi que les variants bénins ou non bénins répertoriés dans les bases de données cytogénétiques et qu’un seuil de 10 Mb a été utilisé pour décrire une anomalie détectable avec un caryotype conventionnel.

7 Parmi ces anomalies non détectées, au nombre de 30, 10 sont des anomalies pathogènes concernant des grossesses à risque de 1/51 à 1/150, 11 sont des dysgonosomies et 9 des translocations équilibrées Les dysgonosomies sont les anomalies des chromosomes sexuels comme par exemple le syndrome de Turner pour lequel certains CPDPN acceptent la demande des parents pour accepter une interruption médicale de grossesse. Les translocations équilibrées n’ont aucune conséquence pour le fœtus, mais permettent de rechercher cette translocation chez un des parents et, si elle est retrouvée, va nécessiter un prélèvement invasif pour les autres grossesses afin d’éliminer une éventuelle translocation déséquilibrée chez leur prochain fœtus.

8 ACLF, Recommandations sur la conduite à tenir devant l’identification d’anomalies chromosomiques fœtales autres que les trisomies 13, 18 et 21 par l’étude de l’ADN libre circulant (ADNlc), version 1-2020.

9 V. dans ce dossier la contribution de J. Désir et C. Donner.

10 V. dans ce dossier la contribution de A. Vivanti.

11 V. dans ce dossier la contribution de P. Kleinfinger.

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Pour citer cet article

Référence papier

Dr Nicolas Fries, « Apports et limites du dépistage prénatal non invasif »Cahiers Droit, Sciences & Technologies, 15 | 2022, 119-132.

Référence électronique

Dr Nicolas Fries, « Apports et limites du dépistage prénatal non invasif »Cahiers Droit, Sciences & Technologies [En ligne], 15 | 2022, mis en ligne le 10 novembre 2022, consulté le 17 mars 2025. URL : http://journals.openedition.org/cdst/6584 ; DOI : https://doi.org/10.4000/cdst.6584

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Auteur

Dr Nicolas Fries

Gynécologue-échographiste.

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Droits d’auteur

CC-BY-4.0

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