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Dossier thématique
L'information et le consentement, une gageure?

L’information et le consentement de la femme au dépistage prénatal non invasif

Le point de vue d’un cytogénéticien
Pascale Kleinfinger, Laurence Lohmann, Jean-Marc Costa et Armelle Luscan
p. 139-152

Résumés

Une des clés d’un dépistage réussi résidant dans la bonne information des patientes, les prescripteurs doivent être eux-mêmes formés aux enjeux du test. L’article pointe le rôle du cytogénéticien à cet égard. Il doit présenter les performances du test sous la forme de valeurs prédictives (probabilité que le résultat du test soit juste en ce qui concerne la patiente) ; rappeler que le droit de savoir a comme corollaire celui de ne pas savoir ; soutenir que sauf contre-indications médicales, l’accès au dépistage doit être possible même en dehors des indications de prise en charge par la sécurité sociale (c’est-à-dire à ce jour la trisomie 21), si les autres anomalies decelables sont de mauvais pronostic et que leur dépistage ne génère pas trop de prélèvements invasifs ; en collaboration avec le prescripteur, lorsque le DPNI est positif pour une anomalie rare, prodiguer un conseil génétique. 

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Texte intégral

1Le dépistage des anomalies chromosomiques par ADN libre circulant (ADNlc), également connu sous l’acronyme DPNI (Dépistage prénatal non invasif) est apparu en France en 2013, orienté essentiellement sur le dépistage de la trisomie 21 (T21) fœtale. Son but premier était, non pas d’augmenter le diagnostic du nombre de fœtus porteurs de T21, mais de réduire le nombre de prélèvements invasifs induit par les résultats des marqueurs sériques maternels (MSM) en raison du risque iatrogène de fausse couche de 1/1000 (5).

2Ce dépistage a bouleversé les pratiques de médecine fœtale en un temps record puisque son application à la T21 a été réglementée dès 2018 (arrêté du 14 décembre 2018) et son remboursement, permettant sa large diffusion, prévu dès janvier 2019. Depuis, son champ d’application ne cesse de s’élargir, rendant toujours un peu plus complexe sa compréhension par les femmes enceintes, mais également par les prescripteurs.

3Au cours de leur formation, les étudiants en médecine et en maïeutique n’abordent en effet que deux pathologies chromosomiques, la T21 et la monosomie X. Par la suite, sauf exception, ils ne seront jamais confrontés à des patients présentant une anomalie chromosomique. Outre une formation initiale insuffisante, les praticiens se sentent dépassés par cette spécialité en pleine évolution. Ainsi beaucoup d’entre eux décident de laisser ce domaine aux « spécialistes », c’est-à-dire aux généticiens. Or, dans le cadre du dépistage, ce sont eux qui seront face aux femmes enceintes, en première ligne pour répondre à leurs interrogations et leur donner, comme le précise l’arrêté de 14 décembre 2018, une information permettant un consentement éclairé.

4Afin que les femmes puissent être informées et consentir librement à une procédure qui respecte leur singularité, les prescripteurs doivent être eux-mêmes suffisamment formés sur les tests qu’ils proposent, à la fois sur leurs modalités techniques et sur les pathologies chromosomiques, mais également sur les enjeux d’un test de dépistage en général et de celui-ci en particulier. C’est aux généticiens, et plus particulièrement aux cytogénéticiens, qu’il revient de former les professionnels. Alors ces derniers pourront ainsi retransmettre dans un langage simple et accessible des mécanismes complexes et souvent innovants.

Expliquer la valeur prédictive positive : un défi

5Non seulement la plupart des praticiens ont eu, lors de leur parcours, une formation minimale sur ce sujet, mais, faute de mise en pratique, les notions de sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive (VPP) et négative (VPN) restent pour eux abstraites et difficiles à intégrer dans leur discours face aux femmes enceintes. Elles sont pourtant essentielles au bon usage des tests.

6Il faut en effet rappeler qu’un test de dépistage peut mener à 4 types de résultats : un résultat positif chez un sujet malade (vrai positif), un résultat négatif chez un sujet sain (vrai négatif), un résultat positif alors que le sujet est indemne de la maladie (faux positif), un résultat négatif alors que le sujet est malade (faux négatif).

7On appelle sensibilité d’un test la probabilité d’avoir un test positif dans une population de malades, autrement dit sa capacité à dépister les malades. La spécificité est la probabilité d’avoir un test négatif dans une population de sujets indemnes, soit sa capacité à avoir le moins de faux positifs possible et ainsi de limiter le nombre de tests diagnostiques de vérification inutiles chez les individus sains. Ces paramètres sont d’autant plus importants lorsque le test diagnostique est associé à un risque iatrogène, comme dans le diagnostic anténatal où l’amniocentèse (prélèvement de liquide amniotique) et la biopsie du trophoblaste (prélèvement du placenta) présentent un risque de fausse couche de 1 ‰.

8En règle générale, la sensibilité et la spécificité d’un test sont fournies par l’industriel qui fabrique le test : il s’agit de données établies sur des populations artéfactuelles, pour lesquelles le statut du patient est connu préalablement grâce à un autre test de référence (une population connue de malades, une population connue de sujets indemnes de la maladie). La sensibilité et la spécificité indiquent la fiabilité biologique de la technique utilisée.

9Or ce qui intéresse véritablement les femmes, ce sont les VPP et VPN qui, elles, ont une vraie valeur clinique. La VPP est la probabilité devant un test positif que le sujet soit réellement malade : il s’agit de la probabilité pour une femme avec un test de dépistage positif que son fœtus soit effectivement atteint. La VPN est la probabilité lorsque le test est négatif que le fœtus soit indemne. Il correspond au risque résiduel après un dépistage négatif. Il ne s’agit donc pas, à la différence de la sensibilité et de la spécificité, de probabilités dans des populations construites, mais de la probabilité pour une femme que le résultat de son propre test corresponde à la réalité du fœtus qu’elle porte.

10Les valeurs prédictives d’un test dépendent certes des performances intrinsèques du test (sensibilité, spécificité), mais également du risque initial du sujet testé, c’est-à-dire de la prévalence de la pathologie dans la population à laquelle appartient la femme enceinte. On pourrait, pour mieux expliquer cette réalité, utiliser cette métaphore : la rumeur (dépistage) qu’une voiture avec un système de freinage donné, une tenue de route établie… (performances intrinsèques de la voiture), a eu un accident, a plus de risque d’être véridique sur une route de montagne (risque initial élevé) que sur l’autoroute (risque initial bas).

11Concernant la T21, les tests de DPNI utilisés en France ont une sensibilité de 99,3 % (1). La VPP pour la T21, dans la population française qui réalise actuellement ce type de dépistage, toutes indications confondues, est de 89 % (données laboratoire Cerba, valables pour la population de femmes françaises qui réalisent un DPNI quelle que soit l’indication). Puisque la VPP dépend du risque initial de la patiente, il est logique que plus l’anomalie chromosomique à dépister est rare, plus la VPP soit basse. Et, effectivement, les VPP sont de 65 % pour la trisomie 18 (T18), 45 % pour la trisomie 13 (T13), 16 % pour les autres anomalies chromosomiques dépistées (données laboratoire Cerba). Les VPP du dépistage par DPNI sont en fait exceptionnellement élevées en comparaison avec celles des autres tests de dépistages existant. À titre comparatif, on peut citer les VPP du dépistage des anomalies chromosomiques par MSM ≥ 1/250 : 6,4 % (2), par échographie : 16 % (3).

12Il existe chez la plupart des professionnels de santé une confusion entre la sensibilité d’un test et sa VPP. Du reste, si l’arrêté du 14 décembre 2018 demande à ce que les femmes soient informées des performances du test de dépistage, ce sont en réalité les performances de sensibilité et de spécificité qui lui sont données sur le compte rendu d’analyse, car ce sont celles qui sont fournies par l’industriel. Cette façon d’informer est dommageable car l’information donnée à la patiente en cas de test positif est souvent trop alarmiste. En effet, dire que la VPP est de 89 % pour le DPNI de la T21 revient à dire à une patiente qu’en cas de test positif, son fœtus est indemne dans 11 % des cas, et non pas seulement 0,7 %, comme un prescripteur peut le conclure s’il ne tient compte que de la sensibilité du test. Et cet écart est encore plus vrai pour les autres anomalies chromosomiques, avec la possibilité que le fœtus soit indemne dans 35 %, 55 % et 84 % des cas de dépistages positifs des T18, T13 et autres anomalies chromosomiques respectivement.

13C’est dire s’il est crucial que les biologistes réalisant ces analyses médicales forment les praticiens prescripteurs au maniement des notions de sensibilité, spécificité, VPP et VPN. En cas de résultat positif, le biologiste aura pour devoir de rappeler au prescripteur la VPP du test afin de l’aider à annoncer à sa patiente la réelle probabilité que le caryotype fœtal confirme l’anomalie. À défaut, le professionnel de santé donnera une information erronée et plus alarmiste que le risque véritable du fœtus à être effectivement atteint, avec pour éventuelle conséquence que la femme se désinvestisse de sa grossesse, ce qui sera difficilement rattrapable même si le résultat du caryotype fœtal est finalement normal.

La T21… et les autres anomalies chromosomiques

14La pathologie chromosomique n’est que très peu abordée au cours des études médicales et a fortiori paramédicales. Par la suite, au cours de leur carrière, les praticiens qui prescrivent les tests de dépistage ne verront en règle générale jamais un patient porteur d’une de ces anomalies. Par conséquent, les connaissances sur les pathologies chromosomiques qui font l’objet du dépistage sont réduites à de vagues notions, très largement insuffisantes pour répondre au questionnement des femmes enceintes.

15La première priorité est de partager avec le prescripteur un vocabulaire commun : les anomalies chromosomiques (ex. : T21) touchent, comme leur nom l’indique, un chromosome, et sont à différencier des mutations géniques dues à l’altération d’un unique gène (ex. : mucoviscidose). On oppose les anomalies chromosomiques équilibrées (sans perte ni gain de matériel chromosomique et sans autre conséquence sur le développement que des difficultés à la reproduction) et les anomalies chromosomiques déséquilibrées avec du matériel génétique supplémentaire ou manquant ; une anomalie chromosomique peut être homogène (présente dans toutes les cellules de l’individu) ou en mosaïque (présente seulement dans une partie des cellules de l’individu, les autres cellules ayant généralement un caryotype normal) ; la taille conduit aussi à isoler la catégorie des « microremaniements » qui sont des anomalies trop petites pour être visibles sur un caryotype (syndromes microduplicationnels ou microdélétionnels, comme par exemple le syndrome de DiGeorge), et nécessitant donc d’autres moyens de diagnostic, notamment l’analyse chromosomique par puce à ADN ; on distingue également les anomalies touchant les chromosomes sexuels X et Y (gonosomes) et les anomalies touchant les autres chromosomes (autosomes) ; on parle d’aneuploïdie (trisomie ou monosomie) lorsque le nombre global des chromosomes est modifié, et d’anomalie de structure lorsque le nombre de chromosomes est respecté mais un ou plusieurs chromosomes ont du matériel chromosomique en plus ou en moins.

16La T21 est la pathologie chromosomique la plus fréquente. Elle représente à elle seule environ la moitié des anomalies chromosomiques diagnostiquées en France en médecine prénatale (52 %) (4). Son pronostic est sévère, avec entre autres une déficience intellectuelle constante. Mais il ne s’agit pas de l’anomalie chromosomique la plus grave et elle n’est pas antinomique avec la survie de l’enfant. Globalement, on retiendra que les anomalies chromosomiques déséquilibrées à partir d’une certaine taille sont associées à une déficience intellectuelle de gravité variable, parfois un syndrome malformatif, plus ou moins visible à l’échographie, et un syndrome dysmorphique plus ou moins spécifique de l’anomalie chromosomique. En deçà d’une certaine taille, les microremaniements déséquilibrés ont un pronostic plus variable. On distingue : 1) les microremaniements associés à un syndrome chromosomique classique et de mauvais pronostic, 2) ceux sans conséquence pour le sujet porteur (polymorphismes), 3) ceux de pronostic inconnu, et 4) ceux qui constituent des facteurs de prédisposition aux troubles neurodéveloppementaux (les porteurs ayant plus fréquemment que dans la population générale une déficience intellectuelle ou des troubles psychiatriques). Il est absolument essentiel que le dépistage ne concerne que les anomalies de la première catégorie et pour lesquelles le pronostic est clairement établi comme sévère. En effet, annoncer à une femme que son fœtus est peut-être porteur d’une pathologie dont le pronostic est variable est inutilement anxiogène. Les décisions qui découleraient d’une telle annonce – par exemple faire un caryotype en vue d’une possible interruption de grossesse – s’appuieraient davantage sur le fantasme de « l’enfant handicapé » que sur une réalité objective, mal connue et donc mal décrite à la patiente. Par conséquent, le dépistage des anomalies chromosomiques ne peut concerner que les anomalies déséquilibrées de grande taille et seulement certains microremaniements chromosomiques dont le pronostic est connu comme étant sévère.

17Pourquoi, dans ce contexte, l’arrêté du 14 décembre 2018 ne vise-t-il que de la T21 ? Pour quelle raison la politique de santé publique semble-t-elle ne jamais s’intéresser aux autres anomalies chromosomiques de mauvais pronostic ? Cette focalisation sur la T21 est-elle uniquement en rapport avec la fréquence de la pathologie ? Un retour sur l’histoire du diagnostic anténatal permet de mieux comprendre ce qui fait que la société soit à ce point tournée vers la T21, au détriment des autres anomalies chromosomiques. L’amniocentèse apparaît dans les années 1970 et, avec elle, la possibilité de diagnostiquer des anomalies chromosomiques fœtales. En raison de son risque iatrogène de fausse couche (à l’époque évalué à 0,5 %, aujourd’hui réévalué à 1 ‰), il n’est pas possible de la proposer à l’ensemble des femmes enceintes. Il apparaît donc dès le départ nécessaire de définir une population à risque accru d’anomalies chromosomiques, chez laquelle il est pertinent de prendre le risque de fausse couche induit par l’examen à visée diagnostique. En dehors d’une histoire familiale particulière ou d’une anomalie à l’échographie, l’âge maternel ainsi que les MSM vont permettre de définir une population à risque de la pathologie chromosomique la plus fréquente : la T21. Le dépistage peut commencer. Cependant, la société reste divisée et le conseil donné aux femmes est trop souvent soumis à l’opinion du prescripteur, selon que celui-ci considère le diagnostic anténatal comme un vecteur d’eugénisme ou au contraire la naissance d’un enfant avec une T21 comme une aberration. Afin que toutes les femmes enceintes puissent bénéficier d’une information plus objective et d’un même accès aux soins, un arrêté est publié le 23 juin 2009 organisant les pratiques de cette époque, à savoir le dépistage et le diagnostic de la T21, et uniquement de la T21. C’est ce texte qui sera modifié par l’arrêté du 14 décembre 2018. Or, en 2018, les tests de dépistage ont changé, permettant de définir des groupes à risque accru d’autres anomalies chromosomiques, certes moins fréquentes mais tout aussi graves que la T21, voire davantage. De tout temps, les rapports de la science et du droit ont été complexes, la science avançant plus rapidement que sa réglementation. Le dépistage des anomalies chromosomiques n’a malheureusement pas fait exception à cette règle.

18Dès lors, les prescripteurs, après s’être assurés que les femmes connaissent la pathologie associée à la T21, pourront les informer dans un langage simple que, si seul le dépistage de la T21 est expressément visé par la réglementation française, le dépistage d’autres anomalies chromosomiques par DPNI n’est pas interdit et est actuellement techniquement possible pour les anomalies de mauvais pronostic associant une déficience intellectuelle et/ou un syndrome malformatif. Par ailleurs, il est utile de préciser que le dépistage ne permet pas de cibler toutes les anomalies chromosomiques de mauvais pronostics. En cas de signes d’appel échographiques, même si le DPNI était négatif, un test diagnostic invasif sera préconisé pour rechercher la présence éventuelle d’une de ces anomalies, sans jamais exclure également un potentiel faux négatif du dépistage.

Quelques enjeux du dépistage

  • 1 Notons que si cela est vrai pour les tests génétiques en général (art. 16-10 C. civ.), pour le d (...)

19Un test de dépistage doit s’intéresser à une pathologie pour laquelle le diagnostic en amont de l’apparition des symptômes permettrait une meilleure prise en charge du patient1. Or on peut s’interroger sur le bénéfice d’un dépistage des anomalies chromosomique prénatales lorsqu’il n’existe aucun traitement. Cette configuration met en exergue la particularité du diagnostic anténatal, à savoir que le patient n’est pas le fœtus malade mais la femme enceinte, et que la finalité principale de ce dépistage n’est pas de permettre le traitement du fœtus malade (même si cette possibilité est désormais expressément mentionnée dans l’article L. 2131-1 CSP).

20Il y a aujourd’hui consensus sur le fait que le choix d’une femme à ne pas bénéficier de tests de dépistage/diagnostic doit être absolument respecté. Ce droit de la femme est rappelé dans l’arrêté du 14 décembre 2018 et implique de proscrire certains mauvais usages, comme la prescription systématique et sans explication des MSM au sein d’un bilan général de début de grossesse.

21Cependant, reste la question de la finalité du diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques. Pendant des décennies le DPN s’est limité à permettre à la patiente d’avoir le choix de poursuivre ou non sa grossesse si le fœtus est atteint d’une pathologie sévère. La femme devait se positionner d’emblée sur cette question, avec pour sous-entendu, que si elle excluait l’éventualité d’interrompre sa grossesse, il ne fallait pas prendre le risque de fausse couche induit par le prélèvement invasif, et que donc il n’était pas nécessaire de réaliser un dépistage. Savoir ce que l’on ferait si notre fœtus était atteint : voilà une terrible et insoluble question, vertigineusement abstraite, horriblement anxiogène, et privant du droit au dépistage toutes les femmes qui, par principe, ne souhaitaient pas d’interruption de grossesse. Aujourd’hui, il est néanmoins reconnu un bénéfice pour ces dernières à être informées, avant la naissance, si elles le souhaitent, de l’état de santé de leur futur enfant.

22Seule la femme est apte à décider du parcours singulier qui lui convient le mieux, de savoir ou de ne pas savoir, qu’elle veuille a priori interrompre sa grossesse en cas de pathologie fœtale sévère ou pas.

23Par ailleurs, pour qu’un dépistage soit possible, il doit être facilement réalisable et peu cher afin que la charge soit acceptable en termes d’économie de santé. Or le coût du DPNI a soulevé des difficultés pour son utilisation à grande échelle. La Haute Autorité de santé (HAS) dans son rapport médico-économique de 2017 (6) étudie différentes hypothèses, dont l’utilisation du DPNI dans la population générale (dépistage primaire) ou dans une sous-population préalablement sélectionnée grâce à un premier test de dépistage (dépistage secondaire). La stratégie du dépistage secondaire est la suivante : au sein de la population générale des femmes enceintes, le dépistage primaire est réalisé par les MSM, permettant de définir une première population (11 % des femmes enceintes) à risque accru de T21. Le DPNI est alors utilisé en dépistage secondaire dans cette population retreinte et, s’il est positif, un test diagnostic est proposé. D’après les estimations de la HAS (tableau 49), la stratégie du dépistage primaire est de permettre le dépistage du plus grand nombre de fœtus avec une T21, mais son coût est estimé à 235 millions d’euros. La stratégie de dépistage secondaire a un coût bien moindre, estimé à 83 millions d’euros, mais, d’une part, elle est probablement plus anxiogène pour la femme car la séquence des dépistages est échelonnée et, d’autre part, elle engendre par an environ 40 faux négatifs de plus que la stratégie en dépistage primaire. Bien qu’une partie de ces 40 fœtus seront probablement diagnostiqués en anténatal grâce à l’échographie, la réalisation du dépistage par DPNI en tant que dépistage secondaire est donc une solution dégradée par rapport au dépistage primaire. Elle a toutefois été préférée étant donné son rapport coût/efficacité dans une société où l’augmentation constante du budget consacré aux soins oblige à définir des priorités de santé publique. L’intérêt pour un praticien de bien comprendre les tenants et les aboutissants du choix de la stratégie de dépistage en France est de pouvoir répondre à la demande de DPNI primaire d’une femme enceinte : si le dépistage primaire relève d’un coût insupportable pour notre société, il est actuellement le test de dépistage le plus performant. Si la femme accepte de supporter son coût, médicalement il est fondé de l’accepter. Mais cette situation introduit une brèche dans la philosophie du système de soins français fondée sur une prise en charge optimale, gratuite et égalitaire pour chacun. Le praticien doit dans son conseil génétique prendre à la fois en compte les contraintes économiques d’une politique collective tout en respectant un choix individuel, où par essence la notion de risque collectif passe en second plan après la notion de risque individuel.

Le dépistage des anomalies chromosomiques déséquilibrées autosomiques autres que la T21 : un discours à simplifier

24En 2020 est apparue en France la possibilité de réaliser le dépistage par DPNI d’autres anomalies chromosomiques que les trisomies 13, 18 et 21. Cette évolution a obligé les professionnels à s’interroger à nouveau sur ce qui fait la valeur d’un dépistage : le pronostic est-il suffisamment défini et sévère pour qu’il y ait un bénéfice pour la femme enceinte à connaître le statut du fœtus ? La prévalence de ces anomalies est-elle suffisante pour que le dépistage puisse être associé à une VPP satisfaisante (en tenant compte de la sensibilité et de la spécificité des tests proposés) ? Le coût de l’extension technique est-il acceptable pour la société ?

25Comme discuté précédemment, le pronostic des anomalies chromosomiques déséquilibrées autres que la T21 varie selon l’anomalie. Il est jugé suffisamment sévère pour les anomalies chromosomiques déséquilibrées de grande taille (celles pouvant être diagnostiquées sur un caryotype) et seulement pour certains microremaniements. Actuellement, le test DPNI le plus couramment utilisé en France ne peut techniquement dépister que les anomalies de grande taille (≥ 7Mb), rendant l’information relativement simple : le dépistage ne s’engage que sur des anomalies de mauvais pronostic. Mais nul doute que l’évolution technologique permettra à court ou à moyen terme de dépister certains microremaniements, comme le font déjà certains tests, pour le syndrome de Di Gorge notamment. Ceux qui pourront faire l’objet d’un dépistage seront ceux associant de façon constante une déficience intellectuelle et/ou un syndrome malformatif (en excluant les microremaniements de pronostic inconnu et les facteurs de prédisposition aux troubles neurodéveloppementaux). Mais, pour certains de ces microremaniements, le pronostic peut être très variable, à la frontière entre bon et mauvais, impliquant une certaine subjectivité de la personne qui les considère. L’appréciation des subtilités concernant leur pronostic nécessite de bien les connaître, ce qui risque de n’être jamais le cas des professionnels prescrivant le dépistage. Les connaissances des prescripteurs censés informer les patientes ne sera-t-il pas alors le facteur limitant le plus important pour un futur éventuel élargissement du dépistage aux microremaniements ?

26La prévalence des anomalies chromosomiques déséquilibrées autres que la T21 est apparue d’emblée comme un critère essentiel à la mise en place de leur dépistage, en raison du risque d’une VPP trop basse. Il faut alors distinguer plusieurs catégories d’anomalies.

27Si les fréquences des T18 et T13 sont plus faibles que celle de la trisomie 21, elles restent conséquentes puisque les T18 et T13 représentent respectivement 18 % et 7 % des anomalies chromosomiques diagnostiquées en prénatal (4). Ces trisomies sont donc connues des professionnels. En conséquence de quoi leur dépistage réalisé de façon concomitante à celui de la T21 a été mis en place dès le début du DPNI et bien accepté par les prescripteurs. Les VPP sont moins élevées que celles de la T21, mais restent exceptionnellement hautes (65 % et 45 % respectivement, on le rappelle ; données laboratoire Cerba). Il faut cependant noter les aberrations de la prise en charge par l’assurance maladie, puisque, comme on l’a déjà indiqué, seul le dépistage de la T21 est officiellement remboursé par la Sécurité sociale, le DPNI n’étant pas pris en charge si l’indication est une augmentation du risque de T13 ou T18 (parents porteurs d’un remaniement chromosomique impliquant le chromosome 13, MSM évoquant un risque accru de T18…). La femme enceinte aura tendance à interpréter une stratégie non remboursée comme une stratégie non fiable, obligeant le prescripteur à redoubler de pédagogie.

28En ce qui concerne les anomalies autres que les trisomies 21, 18 et 13 (dites anomalies atypiques), et en excluant les microremaniements, des publications plus récentes ont montré que non seulement ces anomalies ne sont pas rares, avec une prévalence de l’ordre de 1/1000, mais que celles-ci augmentent avec le risque des MSM pour atteindre 0,20 % dans une population avec un risque compris entre 1/50 et 1/1000 (population bénéficiant en France d’un DPNI) (7). Autrement dit, les MSM qui servent de dépistage primaire pour la T21 peuvent également servir de dépistage primaire aux anomalies atypiques. Avec cette prévalence et d’après la sensibilité et la spécificité données par les industriels, la VPP attendue est de l’ordre de 20 %, ce qui est supérieur à tous les tests dont nous disposons pour leur dépistage.

29Cependant, au sein des anomalies chromosomiques atypiques, toutes n’ont pas le même impact clinique. Avant d’aller plus loin, il faut revenir sur le principe même du DPNI. Celui-ci étudie non pas l’ADNlc fœtal, mais l’ADNlc placentaire. Or il existe une discordance entre la formule chromosomique du fœtus et celle du placenta dans 2 % des cas. Presque la totalité de ces discordances s’expriment sous la forme d’une anomalie dans le placenta alors que le fœtus est indemne (mosaïque confinée au placenta), responsable d’un faux positif au DPNI. Cependant, les discordances ne concernent pas toutes les anomalies chromosomiques avec la même fréquence. Les grandes études hollandaises et belges (8, 9) indiquent ainsi que les VPP sont plus basses que celles attendues. Dans ces études, les VPP concernant les anomalies de structure déséquilibrées (c’est-à-dire des fragments chromosomiques anormaux) sont excellentes, de 32 % et 42 % respectivement dans chacune des études, ce qui incite à leur dépistage. En revanche, les VPP du dépistage des aneuploïdies (présence d’un chromosome supplémentaire) sont respectivement de 6 % et 4 %. Ce faible taux s’explique par le fait que les aneuploïdies rares sont, après les anomalies des chromosomes sexuels, le plus souvent confinées au placenta. C’est pourquoi la démarche choisie en France est de limiter le dépistage à certaines aneuploïdies dont la présence chez le fœtus lui-même – et non dans le placenta – est plus classique (trisomies 2, 8, 9, 14, 15, 16 et 22) (10). En réinterprétant les données de ces deux publications belge et hollandaise, la VPP ciblant ces aneuploïdies sélectionnées passerait alors à 11 %, ce qui est tout à fait acceptable. En fin de compte, il n’est pas besoin, nous semble-t-il, de délivrer à la femme enceinte le détail des trisomies ou des anomalies de structure qui seront recherchées. Il suffit de lui présenter ces anomalies chromosomiques autres comme étant les plus probables, parmi celles associées à un mauvais pronostic, et de lui expliquer que, si elle le souhaite, elles peuvent être dépistées avec le même test que celui réalisé pour le dépistage de la T21. En revanche, face à un résultat positif du dépistage d’une de ces anomalies chromosomiques atypiques, il est préférable, contrairement au rendu des résultats positifs pour les trisomies 13, 18 et 21, qu’un généticien assure le conseil génétique, expliquant plus précisément le tableau associé à l’anomalie retrouvée et la probabilité que le fœtus soit véritablement atteint (VPP). La collaboration prescripteur/cytogénéticien prend alors toute sa place.

30Une des craintes suscitées par ce dépistage des déséquilibres chromosomiques rares (d’ores et déjà possible en termes de pronostic péjoratif et de probabilité de risque) est un retour à la hausse du nombre de prélèvements invasifs. Or, il a été montré qu’en population française, le taux de résultats positifs du DPNI à ces anomalies chromosomiques autres sélectionnées est de 0,5 % (11), ce qui est très faible. Cela signifie que si les 120 000 femmes qui bénéficient d’un DPNI par an en France (données ABM) décidaient d’avoir recours à ce dépistage étendu, cela générerait 600 prélèvements invasifs supplémentaires par an : le risque iatrogène induit serait donc quasi nul.

31La dernière préoccupation pourrait concerner le coût. Ne s’agissant pas d’un test supplémentaire, mais d’un complément à un test déjà réalisé (le dépistage de la T21), le surcoût collectif du dépistage est nul puisque très rapidement l’extension du dépistage n’a plus été facturée par les laboratoires. Seul persiste la charge financière des consultations et des prélèvements invasifs induits, ce qui est très faible puisque les résultats positifs sont très peu fréquents.

32En résumé, la mise en place du dépistage des T13 et T18 n’a posé aucune difficulté pour les prescripteurs, contrairement à celui des anomalies atypiques. Il est essentiel que les généticiens réalisant le test expliquent aux prescripteurs les enjeux et détruisent les a priori fantasmatiques d’un dépistage « de confort » qui générerait un nombre excessif de prélèvements invasifs : le dépistage proposé concerne des anomalies de mauvais pronostic ; la VPP, si elle est moins importante que celle pour la T21, reste plus élevée que celle des autres tests dont nous disposons (et au moins aussi bonne que l’échographie) ; ce test permet par ailleurs un dépistage plus précoce ; il n’augmente que très peu le nombre de prélèvements invasifs ; son coût pour la société est négligeable.

33Toutefois, si tous les professionnels peuvent être formés sur les généralités du dépistage de ces autres anomalies et donc aptes à la prescription du test, un généticien, en cas de dépistage positif, sera plus en mesure de répondre spécifiquement sur les risques en lien avec l’anomalie dépistée. Eu égard au faible nombre de dépistages positifs concernant les anomalies chromosomiques atypiques, une telle consultation avec un généticien devrait s’organiser sans problème.

Les anomalies des chromosomes sexuels et le sexe fœtal : une dérive à proscrire

34Il existe un consensus en France pour ne pas étudier les gonosomes (anomalies touchant les chromosomes sexuels X et Y), et ce depuis la mise en place du test. Cependant les prescripteurs se trouvent souvent confrontés à une demande pressante des femmes enceintes à connaître le plus tôt possible le sexe de leur fœtus. Il est donc essentiel pour eux de s’approprier les arguments justifiant ce refus, qui une fois expliqué est très bien accepté par la patiente.

35Les pathologies touchant les gonosomes sont diverses. La principale est le syndrome de Turner. Son dépistage n’est pas pertinent pour plusieurs raisons : 1) la sensibilité du test est moins bonne du fait même de l’anomalie chromosomique. En effet, le syndrome de Turner n’est lié à une monosomie X homogène (donc dépistable) que dans un peu plus de 50 % des cas (dans les autres cas, on peut retrouver soit une mosaïque soit une anomalie de structure d’un des 2 chromosomes X) ; 2) la spécificité est plus basse : fréquence des mosaïques confinées au placenta, apparition de façon physiologique avec l’âge maternel de cellules chez la femme avec une monosomie X pouvant mimer une monosomie X fœtale (puisque l’ADN maternel est aussi analysé) ; 3) et, surtout, le pronostic n’est pas suffisamment sévère pour que sa découverte influence la prise en charge de la grossesse. En effet, lorsqu’il n’est pas associé à des anomalies échographiques, le syndrome de Turner est responsable essentiellement de troubles pubertaires, de retard de croissance et d’infertilité. Il n’est pas associé à une déficience intellectuelle. Son diagnostic ne nécessite pas d’être fait en anténatal puisque la prise en charge pédiatrique ne débute qu’à partir de 2-4 ans, en cas de cassure de la courbe de croissance. S’engager sur un dépistage du syndrome de Turner revient à rendre un résultat incertain (dépistage avec une VPP de 38 % [12]) sur une pathologie de pronostic variable qui, en dehors du syndrome malformatif, est considéré comme plutôt bon.

36Quant aux autres syndromes liés à des anomalies gonosomiques (syndrome de Klinefelter, triple X, double Y, …), ils ne sont pas associés à un pronostic défavorable (on retiendra juste une infertilité et une insuffisance gonadique en cas de syndrome de Klinefelter). Leur dépistage ne présente donc aucun intérêt.

37Reste la question de transmettre précocement à un couple le sexe de leur fœtus, d’autant plus que l’échographie ou le caryotype permettent de le connaître. Or ces deux derniers examens, qui sont des examens diagnostiques avec une certitude sur le résultat, ne cherchent pas à déterminer si le fœtus est une fille ou un garçon, mais à diagnostiquer un trouble du développement génital. Réaliser un « dépistage de genre » est d’une autre nature, avec un risque possible d’eugénisme. On peut citer cette publication montrant dès 2006 un biais de sélection du sexe ratio des enfants nés au Royaume-Uni, issus de la population d’origine indienne (13). Pour cette raison, la détermination du sexe, en dehors d’un contexte médical, est interdite dans la plupart des pays, dont la France. On peut également retenir l’appel du Parlement européen incitant ses membres à prendre des mesures légales pour contrecarrer la sélection sexuelle dans la période légale de l’interruption volontaire de grossesse (14).

38Si la pression exercée par cette demande a aujourd’hui très largement diminué en France, elle reste très présente dans certains pays. Seule une démarche pédagogique auprès des prescripteurs permet de répondre à cette demande inappropriée.

***

39Les prescripteurs de tests de dépistage des anomalies chromosomiques ne sont pas des spécialistes de ces pathologies. Le cytogénéticien doit intervenir pour leur transmettre les données nécessaires afin qu’eux-mêmes puissent délivrer une information claire et simple aux femmes enceintes. Cette dernière devrait s’ordonnancer comme suit :

40Le DPNI est proposé en dépistage secondaire (sauf certaines indications), et à ce titre pris en charge par la solidarité nationale, mais rien ne s’oppose à sa réalisation en tant que dépistage primaire.

41Il s’agit d’un test de dépistage. Il existe donc des faux négatifs et des faux positifs.

42La T21 correspond à la moitié des anomalies de mauvais pronostic seulement. D’autres anomalies existent. Certaines de taille suffisamment importante peuvent être également dépistées.

43Seules des anomalies de mauvais pronostic, associant une déficience intellectuelle, +/- un syndrome malformatif, +/- un syndrome dysmorphique, font l’objet d’un dépistage. Les anomalies gonosomiques n’en font pas partie.

44Si le DPNI permet de dépister plus de 99,3 % des anomalies chromosomiques, il ne les dépiste pas toutes et une surveillance échographique reste nécessaire, même en cas de résultat négatif.

45Si le résultat du dépistage est positif, un caryotype fœtal sera proposé par un prélèvement invasif dont le risque iatrogène de fausse couche est évalué à un 1 ‰.

46L’éventuel résultat positif du dépistage sera confirmé sur le caryotype, selon un pourcentage variable allant de 11 % pour les anomalies les plus rares à 89 % en cas de T21. La femme enceinte a le choix de limiter le test de dépistage aux anomalies les plus souvent confirmées par le caryotype, qui sont les trisomies 13, 18 et 21.

47En cas de résultat positif du dépistage pour une anomalie rare, une consultation de conseil génétique par un cytogénéticien devra expliquer plus spécifiquement l’anomalie concernée et sa VPP.

48C’est en comprenant ces enjeux que les prescripteurs pourront expliquer de façon compréhensible aux femmes enceintes l’éventail du dépistage des anomalies chromosomiques fœtales, dans un temps néanmoins compatible à celui d’une consultation. Ils pourront ainsi échapper à une pratique automatique, répondre précisément aux questions, et offrir la possibilité à ces femmes d’avoir un dépistage adapté à leur singularité. L’information et le consentement éclairé des femmes ne seront possibles que si les médecins/sages-femmes sont formés. La gageure réside probablement aussi en cela.

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Bibliographie

1. Iwarsson E. et al., « Analysis of cell-free fetal DNA in maternal blood for detection of trisomy 21,18 and 13 in a general pregnant population and in a high risk population – a systematic review and meta-analysis », Acta Obstet Gynecol Scand 2017.

2. Agence de Biomédecine, Rapport d’activité Diagnostic prénatal. Activité des laboratoires réalisant le dosage des marqueurs sériques maternels, 2015.

3. Shaffer L.G. et al., « Detection rates of clinically significant genomic alterations by microarray analysis for specific anomalies detected by ultrasound », Prenatal Diagnosis 2012.

4. Agence de Biomédecine, Rapport d’activité Diagnostic prénatal. Activité des laboratoires de cytogénétique, 2018.

5. Wulff C.B. et al., « Risk of fetal loss associated with invasive testing following combined first-trimester screening for Down syndrome : a national cohort of 147 987 singleton pregnancies », Ultrasound Obstet Gynecol 2016.

6. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2017-05/dir42/synthese_et_recommandations__place_des_tests_adn_libre_circulant_dans_le_sang_maternel_dans_le_depistage_de_la_trisomie_21_f.pdf

7. Prenatal diagnostic testing and atypical chromosome abnormalities following combined first-trimester screening : implications for contingent models of non-invasive prenatal testing. Lindquist A. et al., 2018.

8. van der Meij K.R.M. et al., « TRIDENT-2 : National Implementation of Genome-wide Non-invasive Prenatal Testing as a First-Tier Screening Test in the Netherlands », Am J Hum Genet 2019.

9. Van den Bogaert K. et al., « Outcome of publicly funded nationwide first-tier noninvasive prenatal screening », Genet Med 2021.

10. Recommandations sur la conduite à tenir devant l’identification d’anomalies chromosomiques fœtales autres que les trisomies 13, 18 et 21 par l’étude de l’ADN libre circulant (ADNlc) – ACLF. Version 1 2020 : http://www.eaclf.org/docs/Reco%20DPNI%20WG.pdf.

11. Kleinfinger P. et al., « Strategy for Use of Genome-Wide Non-Invasive Prenatal Testing for Rare Autosomal Aneuploidies and Unbalanced Structural Chromosomal Anomalies », J Clin Med. 2020.

12. Wang S. et al., « Maternal X chromosome copy number variations are associated with discordant fetal sex chromosome aneuploidies detected by noninvasive prenatal testing », Clin Chim Acta 2015.

13. Van Balen F., « Attitudes towards sex selection in the Western world », Prenat Diagn, 2006.

14. Resolution 1829, council of Europe : https://assembly.coe.int/nw/xml/XRef/Xref-XML2HTML-en.asp?fileid=18020&lang=en.

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Notes

1 Notons que si cela est vrai pour les tests génétiques en général (art. 16-10 C. civ.), pour le diagnostic prénatal, cette possibilité n’a été ajoutée que depuis la loi du 2 août 2021 (art. L. 2131-1 CSP). Avant, le but du DPN était (seulement) de savoir (« détecter in utero chez l’embryon ou le fœtus une affection d’une particulière gravité ») et de pouvoir décider une IMG.

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Pour citer cet article

Référence papier

Pascale Kleinfinger, Laurence Lohmann, Jean-Marc Costa et Armelle Luscan, « L’information et le consentement de la femme au dépistage prénatal non invasif »Cahiers Droit, Sciences & Technologies, 15 | 2022, 139-152.

Référence électronique

Pascale Kleinfinger, Laurence Lohmann, Jean-Marc Costa et Armelle Luscan, « L’information et le consentement de la femme au dépistage prénatal non invasif »Cahiers Droit, Sciences & Technologies [En ligne], 15 | 2022, mis en ligne le 14 novembre 2022, consulté le 20 mars 2025. URL : http://journals.openedition.org/cdst/6678 ; DOI : https://doi.org/10.4000/cdst.6678

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Auteurs

Pascale Kleinfinger

Service de Génétique, Laboratoire Cerba ; Service Gynécologie-Obstétrique-Maternité, CPDPN Leonard de Vinci, Hôpital René Dubos, Pontoise.

Laurence Lohmann

Service de Génétique, Laboratoire Cerba ; Service Gynécologie-Obstétrique-Maternité, CPDPN Leonard de Vinci, Hôpital René Dubos, Pontoise ; Service Gynécologie-Obstétrique-Maternité, CPDPN Leonard de Vinci, Hôpital Victor Dupouy, Argenteuil.

Jean-Marc Costa

Service de Génétique, Laboratoire Cerba.

Armelle Luscan

Service de Génétique, Laboratoire Cerba.

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Droits d’auteur

CC-BY-4.0

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