• 1 Il ne s’agit donc pas de réexaminer le rôle de la chimie industrielle et de ses laboratoires dans l (...)

2L’ambition de l’article qui suit est de partir de ce que l’historiographie récente et européenne du médicament nous dit des relations entre savoirs cliniques, biologiques et pharmaceutiques pour s’intéresser à l’émergence, puis à la marginalisation, d’une alternative majeure à l’approche moléculaire de l’efficacité thérapeutique privilégiée par la biomédecine après-guerre. Cette alternative reposait sur un régime de savoirs et de pratiques centré sur les processus d’invention, de production et d’usage de ce que les acteurs de l’époque ont appelé des « biologiques » pour les distinguer de la matière médicale traditionnelle des pharmaciens. Ce régime d’action a joué un rôle très important dans la quête de nouveaux médicaments en Europe entre le début du xx^e siècle et la fin des années 1950, avant d’être marginalisé par la molécularisation du vivant et l’essor des laboratoires de synthèse chimique au sein des firmes. Il s’agit donc de revenir sur la façon dont s’est opéré un « effet de boucle » (I. Hacking) très spécifique entre usage des substances thérapeutiques, recherche et production industrielle des médicaments1. C’est sur cette base que nous discuterons de l’artificialisation des médicaments, de la critique de l’industrie au nom de la nature, ainsi que de l’existence, pour certains acteurs de la production pharmaceutique, d’un holisme industriel.

• 2 Alexander von Schwerin, Heiko Stoff et Bettina Wahrig, Biologics: A History of Agents Made from Liv (...)
• 3 Heiko Stoff, Wirkstoffe: Eine Wissenschaftsgeschichte der Hormone, Vitamine und Enzyme (1920-1970), (...)

3Durant près d’un demi-siècle, des années 1910 aux années 1950, les termes de « substances naturelles » en français, de biologicals en anglais ou de Wirkstoffe en allemand, ont été associés à un ensemble de produits thérapeutiques considérés comme nouveaux et particulièrement efficaces. Ceux-ci incluaient des extraits de plantes, des préparations hormonales, des dérivés de microorganismes, des vitamines et des enzymes2. Ce qui faisait toute l’importance et la valeur de ces biologiques (comme on les désignera dans le reste de ce texte) n’était pas seulement leur origine naturelle au sens où il s’agissait de formes plus ou moins isolées et transformées de constituants des organismes animaux ou végétaux. Leur originalité, leur spécificité d’action et leur importance thérapeutique tenaient au fait qu’il s’agissait d’entités physiologiquement actives, d’agents essentiels à la régulation des fonctions organiques et donc au maintien en vie des organismes. Comme le souligne l’historien Heiko Stoff pour le cas de l’Allemagne, le concept de Wirkstoffe a ainsi permis de lier, en théorie et en pratique, trois registres de transformations de la pharmacie et de la médecine : une nouvelle physiologie des substances régulatrices agissant à très faibles doses, l’essor de la production industrielle de médicaments, et un discours de réforme de la vie (Lebensreform) centré sur les corps, leur pureté et leur rapport à la nature3.

• 5 Jusque dans l’entre-deux-guerres, une part importante de l’activité de pharmacien consistait à comb (...)

5Ainsi s’exprimaient, au début des années 1930, les responsables de Dausse, la plus importante firme française productrice de remèdes issus de plantes médicinales. En sus de ceux conformes aux recettes de la Pharmacopée française5, Dausse faisait ainsi la promotion de ses « intraits ». Il s’agissait d’extraits obtenus à partir de plantes fraîches en éliminant la chlorophylle et les substances grasses à l’aide de solvants organiques puis en faisant subir au mélange qui en résultait une déshydratation sous vide. Outre leur capacité de conservation, la principale vertu revendiquée pour ces intraits était leur complexité et leur statut de mélanges.

• 6 Sophie Chauveau, L’invention pharmaceutique. La pharmacie française entre l’État et la société au x (...)

6À l’inverse de compagnies comme Rhône-Poulenc qui mettaient en avant la pureté et la composition chimique parfaitement connue de leurs produits, Dausse insistait sur l’origine naturelle de ses préparations6. Ce qui était ainsi mis en avant était toutefois moins l’inscription dans un ordre du vivant liant l’organisme et le cosmos que la préservation d’une complexité garante de l’efficacité clinique. Pour les dirigeants de Dausse, purifier les principes actifs était sans doute une bonne pratique de laboratoire, mais, d’un point de vue thérapeutique, il s’agissait d’une mauvaise stratégie, d’une approche réductionniste et appauvrissante. Comme le disait aussi le même chapitre : « Contrairement à ce que les médecins ont été formés à croire, la purification n’augmente pas ou n’améliore l’efficacité clinique des médicaments. » L’intrait de digitale (la plante entière) valait mieux que la substance active qui pouvait en être isolée, la digitaline. Les problèmes rencontrés dans la fabrication des remèdes issus de plantes étaient précisément d’une nature inverse à ce que supposait l’idéal de purification : éviter l’inactivation des principes actifs résultant des traitements mécaniques ou chimiques de l’industrialisation, préserver les interactions entre substances naturelles, et tirer bénéfice des synergies thérapeutiques qui en résultent. L’objectif premier de la fabrication mécanisée et à grande échelle ne devait donc pas être la simplification de la materia medica mais sa stabilisation pour faciliter circulations, approvisionnement régulier et fiabilité des dosages tout autant que pour réduire les coûts et faciliter l’accès par les prix.

• 7 Alexander von Schwerin, Heiko Stoff et Bettina Wahrig, Biologics: A History…, op. cit..

8Cette tension entre substance isolée et substances physiologiques/substances en action est une caractéristique fondamentale de la vision holiste des remèdes industriels qu’a inventée la pharmacie de l’entre-deux-guerres avec les biologiques. Dans Biologics: A History of Agents Made from Living Organisms in the 20th Century, Bettina Wahrig et ses collègues soulignent que les termes utilisés pour désigner les agents thérapeutiques issus du vivant n’ont jamais reçu de définition claire et univoque : ils sont restés polysémiques, recouvrant des assemblages hétérogènes et historiquement contingents7. Ainsi, non seulement les biologics, les substances naturelles et les Wirkstoffe ne correspondaient pas aux mêmes types d’agents du fait des trajectoires différentes de la pharmacie selon les pays, mais au sein même de contextes d’usage bien définis comme, par exemple, la régulation du marché par une administration nationale, les composés considérés comme des biologiques pouvaient n’avoir rien à voir les uns avec les autres.

• 8 Jean-Paul Gaudillière et Ulrike Thoms (dir.), The Development of Scientific Marketing in the Twenti (...)

10Porter un regard plus historique sur l’hétérogénéité des biologiques suppose donc d’interroger ce par quoi la pharmacie de la première moitié du xx^e siècle se distingue, d’une part, de l’ordre professionnel basé sur la pharmacopée et la materia medica botanique qui l’a précédé, et, d’autre part, de l’ordre biomédical et industriel qui l’a suivi, lequel a fait de la synthèse de molécules l’alpha et l’oméga de l’invention de médicaments8. De ce point de vue, on peut considérer, pour compléter l’analyse de Heiko Stoff, que l’essor des biologiques trouve ses origines dans la convergence de trois tendances : 1) la cristallisation, dans les sciences de la vie et à partir des années 1880, de nouveaux savoirs de laboratoire distincts de l’histopathologie et de la physiologie ; 2) les adaptations et usages industriels des entités et les savoir-faire qui en ont été dérivés et 3) le succès, dans le contexte de crise de la modernité que renforce la Première Guerre mondiale, d’une relecture holiste, centrée sur les capacités créatrices du vivant, de ces nouvelles biologies.

• 9 Christian Bonah, Christophe Masutti, Anne Rasmussen et Jonathan Simon (dir.), Harmonizing Drugs. St (...)

12Les biologiques n’ont pas seulement été des agents thérapeutiques « faits » à partir d’organismes biologiques, c’est-à-dire renvoyés à leur appartenance au vivant pour en expliquer les effets tout en étant des produits de masse de l’industrie et de ses machines. Ils ont constitué une scène privilégiée des tensions entre médecine, nature et technique. Parce qu’elle s’est beaucoup intéressée aux pratiques industrielles, l’historiographie récente de la pharmacie a bien identifié ces enjeux. L’accumulation de travaux sur la standardisation biologique en témoigne9. Un des grands mérites des histoires de biologiques est ainsi d’avoir exploité, autant que faire se peut, les archives d’entreprises dans leurs multiples dimensions : travail dans les laboratoires internes, gestion de la propriété intellectuelle, organisation de la production, relations avec les médecins et commercialisation, etc. Parce que les conditions de préservation et d’accès de ces archives privées sont très différentes d’une firme ou d’un pays à l’autre, une des conséquences de l’exercice est toutefois que la France occupe une place marginale dans une littérature dominée, pour ce qui est de l’Europe, par les transformations de la pharmacie en Allemagne et en Suisse.

• 11 Nelly Oudshoorn, Beyond the Natural Body. An Archeology of Sex Hormones, Londres, Routledge, 1994 ; (...)

17L’invention des essais biologiques a été la pierre de touche de cette stratégie d’évitement. Ceux-ci ne font en effet appel qu’aux propriétés physiologiques des préparations sans avoir besoin de connaître leur composition chimique. Il s’agit d’utiliser la quantification expérimentale de l’action biologique pour définir la puissance des préparations sans ouvrir la boîte noire de la substance. La majorité de ces essais biologiques, par exemple ceux destinés à objectiver les extraits d’hormones « femelles » (estrogène ou progestérone) ou d’hormones « mâles » (testostérone), ont de fait été inventés dans le contexte de laboratoires de physiologie académique avant de devenir des outils industriels11. Idéalement, la standardisation biologique procède en trois étapes. La première est la mise au point d’une méthode de mesure de l’effet physiologique ou thérapeutique visé, de préférence chez l’animal ; par exemple la croissance de la crête chez le poulet dans le cas des tests de mise en évidence des hormones mâles. La seconde étape est la mise en rapport des résultats de ces mesures avec les quantités de substance biologique utilisées ; dans notre exemple, la mise en rapport des surfaces de crête avec les quantités de préparation injectée. Enfin, il faut s’accorder sur la définition d’une unité de référence et d’un matériel qui servirait d’étalon pour pouvoir faire des comparaisons entre des tests pratiqués en des lieux et temps différents ; l’unité localement utilisée par Schering pour le contrôle des préparations de testostérone était ainsi définie par l’objet biologique utilisé et désignée comme unité « poulet ». Dans ces conditions, on pouvait, pour chaque lot fabriqué ou avec chaque préparation inconnue établir sa puissance, laquelle, une fois inscrite sur les emballages, permettait aux praticiens de santé de calculer les doses à administrer.

• 12 Double vie qui pouvait parfaitement se dérouler au sein d’une seule et même firme.
• 13 Jean-Paul Gaudillière, « Une marchandise scientifique ? Savoirs, industrie et régulation du médicam (...)

18Parce que l’utilité des essais biologiques était à la fois de rendre manifestes les propriétés physiologiques des extraits et de quantifier leur puissance thérapeutique, ceux-ci ont mené une double existence, au laboratoire et à l’usine12. À ce titre, ils n’étaient pas seulement utilisés en fin de course, pour vérifier la qualité de chacun des lots. Ils étaient aussi mobilisés en début de chaîne, pour vérifier la valeur d’usage des matières premières, à commencer par les organes ou fluides collectés dans les abattoirs ou les hôpitaux à partir desquels les firmes préparaient leurs extraits. Si Schering a initialement utilisé de l’urine de femme enceinte pour en tirer ses estrogènes, les objectifs de croissance de la production ont vite exigé une source plus abondante, que les biochimistes de la maison identifièrent sous la forme de l’urine de juments gravides. À partir de la fin des années 1920, la firme a donc organisé un système de ramassage quotidien dans les fermes des environs de Berlin. La teneur en hormones des liquides ainsi collectés était mesurée par le second laboratoire de la firme, dirigé par un chimiste, Karl Junkmann, à l’aide d’un protocole simplifié, plus rapide et plus économe en animaux de laboratoire que celui utilisé dans le laboratoire physiologique d’Hohlweg13.

• 14 Iris Borowy, Coming to Terms with World Health. The League Of Nations Health Organization, 1921-194 (...)

19Parce qu’elle multipliait standards et unités locales, la création de ces laboratoires de tests associés à la fabrication a souvent été perçue par les cliniciens comme une source de désaccords entre chercheurs, industriels ou non, ainsi que de problèmes pour la pratique. D’où des pressions visant à renforcer la standardisation en lui donnant une signification plus générale grâce à la définition d’unités partagées par l’ensemble des laboratoires et des firmes intéressées par une même catégorie de biologiques. C’est ce que le Bureau de la standardisation biologique de la Ligue des Nations, créé en 1921, s’attacha à promouvoir d’abord pour les sérums, puis pour les hormones et les vitamines14. La diversité des essais n’avait toutefois pas que des inconvénients dans la mesure où elle ne reflétait pas seulement les idiosyncrasies de la production, mais traduisait la variabilité et l’adaptation métabolique des organismes. Les pressions à la standardisation ont donc souvent été contrebalancées – y compris dans les laboratoires de firmes – par la diversification des essais, par exemple pour explorer la palette des fonctions physiologiques – et donc les indications potentielles – d’une même préparation.

• 15 Walter Hohlweg, « Die biologischen Grundlagen der Kausalen therapeutischen Wirkungen des Follikelsh (...)

20Dans son article de 1938, Hohlweg insiste ainsi sur la poursuite d’activités de recherche physiologique sans lien avec le contrôle de qualité. Dans la section des laboratoires Schering dirigée par le pharmacien Karl Junkmann, les plus révélatrices de l’importance accordée aux régulations physiologiques propres au vivant ont porté sur les hormones de l’hypophyse et leur rôle dans le contrôle de l’activité des ovaires. Le point de départ était l’existence, chez les animaux ayant subi une ovariectomie, de cellules hypophysaires hypertrophiées appelées « cellules de castration », un phénomène supprimé par l’administration de Progynon, la préparation d’estrogènes vendue par Schering. Les biologistes de la firme interprétèrent cette situation comme la manifestation d’un contrôle de l’activité de l’hypophyse par les hormones ovariennes, donc comme ce qu’ils vont appeler une rétro-inhibition empêchée par la castration. Afin d’explorer ces corrélations et le phénomène qu’ils appelèrent Rückwirkung, les chercheurs de Schering entreprirent une longue série d’expériences d’ablation et de transplantation d’organes dont ils conclurent que la rétro-inhibition, ou feedback, n’était pas un phénomène artificiel créé par les manipulations d’organes et d’hormones, mais qu’il s’agissait d’un mécanisme de régulation endogène, participant de l’intégration des fonctions reproductrices de l’organisme et de ses capacités de maintien en vie par l’intermédiaire d’un jeu subtil entre les concentrations des sécrétions respectives des ovaires et de l’hypophyse15.

• 16 Robert Bud, Penicillin: Triumph and Tragedy, Oxford, Oxford University Press, 2008 ; Sophie Chauvea (...)
• 17 Voir par exemple, pour les sérums et vaccins, l’ouvrage collectif coordonné par Christoph Gradmann (...)

23Il existe toutefois une autre lecture de l’intégration de la physiologie à l’univers industriel que celle proposée ici, selon laquelle la standardisation biologique impliquait une forme de réduction à la substance analogue à celle pratiquée par les chimistes. Cette dernière interprétation a, de fait, été partagée par une majorité d’historiens de la pharmacie, lesquels ont vu dans l’industrialisation des biologiques une étape fondamentale vers leur transformation en entités moléculaires et leur artificialisation par la synthèse organique16. Font exception à l’usage de cette grille rétrospective la plupart des travaux qui se sont intéressés soit à des biologiques chimiquement moins bien caractérisés que les vitamines et les hormones, comme les vaccins ou les extraits de plantes, soit à la façon dont la manipulation et la production industrielle des biologiques ont changé le travail clinique17.

• 18 L’ouvrage princeps coordonné par Christopher Lawrence et George Weisz, Greater than the Parts: Holi (...)
• 19 Carsten Timmermann, « Rationalizing “Folk Medicine” in Interwar Germany: Faith, Business and Scienc (...)

24L’exemple de la firme allemande Madaus permet ainsi de discuter l’importance prise par les revendications du « naturel » et le développement de pratiques de la complexité dans l’essor de ce que nous proposons d’appeler un « holisme industriel », lequel a été peu étudié, à la différence du holisme médical de la même période malgré les liens étroits qui les unissaient18. Dans l’Allemagne des années 1920 et 1930, Madaus était non seulement l’une des grandes compagnies productrices d’extraits et de mélanges thérapeutiques à base de plantes médicinales, mais aussi un des centres les plus actifs dans la défense des thérapies biologiques en opposition au réductionnisme de la médecine dite de faculté (Schulmedizin)19. Madaus a en effet été créée en 1919 pour vendre des remèdes homéopathiques et végétaux.

• 20 Voir par exemple, Gerhard Madaus, Lehrbuch der biologischen Heilmittel, vol. I, Leipzig : Georg Thi (...)

25Dans les nombreux documents destinés à promouvoir la firme, ses produits et son corpus de connaissances, l’industrialisation des extraits de plantes est associée à une double argumentation20. La première met en avant les symptômes plutôt que les entités nosographiques ; la dimension constitutionnelle de maladies qui ne peuvent se comprendre et être traitées qu’à l’échelle de l’organisme ; l’importance des traitements biologiques respectueux des activités physiologiques, efficaces à faibles doses. Cette perspective – privilégiant l’intégrité et les fonctionnalités des organismes – était associée à un second discours valorisant la production à grande échelle de préparations homogènes et prêtes à l’emploi. Chez Madaus, l’enjeu de l’industrialisation était en effet, comme ailleurs, de produire plus pour moins cher grâce aux économies d’échelle, grâce à l’homogénéité de composition des produits, grâce à leur stabilisation sous des présentations favorables au stockage et au transport.

• 21 Gerhard Madaus prit la direction de Madaus & Cie qu’il avait fondée avec ses deux frères en 1919 af (...)

27Cette version de la culture de la préparation a sans aucun doute été nourrie par les discussions des cercles de la médecine alternative allemande auxquels appartenait Gerhard Madaus ainsi que par ses activités de publiciste, mais ses origines sont aussi à chercher du côté des pratiques de production et de recherche internes à la firme21. L’industrialisation des extraits de plantes telle que pratiquée au sein de Madaus a, en sus de la standardisation biologique, fait intervenir deux façons de travailler avec – et non pas contre – la complexité du vivant : la mécanisation et la mise en culture des plantes.

• 22 Sächsiche Staatsarchiv Dresden, 11610 Firma Dr Madaus, Aktenordner 127 et 128, Pharmazeutische Unte (...)
• 23 Gerhard Madaus, Lehrbuch der biologischen Heilmittel, op. cit., vol. I, p. 675-690.

30La seconde dimension de l’industrialisation des préparations par le travail de la complexité concerne la mise en culture de certaines plantes médicinales. La conduite et le rendement de la collecte annuelle étaient des problèmes récurrents, suscitant des inquiétudes dès le début de la saison, au printemps, et aboutissant fréquemment à un constat de pénurie, une fois les plantes rentrées en fin d’été ou début d’automne22. La solution rêvée par la direction de Madaus était la mise en culture et l’abandon des prélèvements en prairies et forêts. Pour quelques espèces comme la digitale, la domestication avait réussi mais le processus était exceptionnel et n’était pas sans susciter des réserves quant à ses effets sur la vie, la physiologie, la composition et du coup l’efficacité des extraits de ces plantes cultivées23.

• 24 Gerhard Madaus « Die Wirkung von Digitalis purpurea und ihrer Abhängigkeit von der Düngung », Jahrb (...)

31Une part significative du travail du laboratoire de la firme et de sa ferme expérimentale portèrent donc sur l’exploration des conditions qui pourraient rendre possible la mise en culture. Une série d’expérimentations a ainsi porté sur les associations entre végétaux. La botanique de Madaus était une botanique approchant les plantes non pas comme des organismes isolés mais comme des espèces intégrées à des communautés relativement stables. Madaus entendait donner un caractère scientifique à l’importante littérature sur les « antipathies » et « sympathies » entre plantes, qui faisait le lien entre botanique populaire et écologie académique. Sans atteindre la complexité de la notion alors émergente d’écosystème, ces associations entre plantes compagnes étaient, pour les phytosociologues que Madaus aimait citer, des regroupements hiérarchisés et caractéristiques d’un milieu de vie. Qu’il s’agisse d’échanges matériels directs ou de changements des sols, la nature des communautés végétales affectait la physiologie et la composition des espèces collectées. Trouver un bon système de culture supposait donc de reproduire, sous une forme stabilisée et raisonnablement simplifiée, les relations les plus importantes entre une variété médicinale et certaines de ses compagnes. Encore fallait-il pouvoir les définir et donc les rendre visibles, par exemple en étudiant la diffusion de produits sécrétés par les racines qui était, pour Madaus, une explication essentielle conférant une identité matérielle aux influences que l’étude des populations végétales et de leurs associations ne faisait que postuler24.

• 25 John E. Lesch, The First Miracle Drugs: How the Sulfa Drugs Transformed Medicine, Oxford, Oxford Un (...)

32Dans son ouvrage The First Miracle Drug, consacré à l’invention des sulfamides comme agent anti-infectieux par les chercheurs de Bayer dans les années 1920-1930, l’historien John Lesch avance que cette découverte et la mise en place, par l’entreprise, du criblage (screening) moléculaire comme modèle de recherche industrielle ont lancé la révolution thérapeutique de la seconde moitié du xx^e siècle25.

• 26 Ibid., p. 4.

33Il explique ainsi que le screening en tant que forme systématique d’enquête sur les propriétés biologiques et les effets thérapeutiques des substances chimiques a été le point de départ méthodologique et organisationnel de la découverte des sulfamides et, plus tard, quand il a été adopté par la plupart des firmes, d’un « ensemble d’évènements incluant une croissance rapide de la recherche, du développement, et de la production pharmaceutique, laquelle a débouché sur l’arrivée sur le marché et dans le quotidien de la médecine d’un flux continu de nouvelles molécules quantitativement sans précédent ; un flux qui a persisté des années 1930 à nos jours et qui a profondément changé la pratique médicale26 ». Si l’on suit cette logique, la généralisation de ce modèle avec l’organisation en « pipe-line » des étapes de synthèse chimique, tests pharmacologiques, expérimentation thérapeutique au laboratoire et essais cliniques chez l’homme, a transformé les biologiques en chimiques. Les mélanges de produits biologiques ont ainsi été ramenés à quelques constituants par une conjonction de chimie analytique et de tests pharmacologiques. Les substances actives ont été isolées, leurs structures moléculaires identifiées, et, finalement, les réactions de la chimie organique ont été mobilisées pour inventer des séquences de réactions permettant leur synthèse industrielle complète.

• 27 Gladys L. Hobby, Penicillin: Meeting the Challenge, New Haven, Yale University Press, 1985 ; Robert (...)

34Malheureusement, ce scénario idéal ne vaut pas pour nombre de médicaments caractéristiques de la révolution thérapeutique de la seconde moitié du xx^e siècle, par exemple pour cette icône de la pharmacie industrielle qu’est la pénicilline27. Les premières étapes de son histoire ont certes été conformes au schéma ci-dessus, par l’étude microbiologique du champignon Penicillium, la mise en évidence des effets inhibiteurs de ses sécrétions sur les cultures de certaines bactéries dans le laboratoire londonien d’Alexander Fleming, suivies de tentatives pour isoler le principe actif. Mais la trajectoire idéale s’est arrêtée là. Tentatives de purification et tests d’efficacité sont restés non conclusifs jusqu’en 1940 quand, dans le contexte de mobilisation de la recherche britannique pour la guerre, une équipe spécialement assemblée par les biochimistes Howard Florey et Boris Chain à l’Université d’Oxford obtint suffisamment d’extrait pour démontrer sa capacité à guérir quelques souris d’infections à staphylocoques. La production élargie de la substance désormais appelée pénicilline a ensuite reposé sur des protocoles de culture du champignon et non sur la synthèse chimique. Dans la mesure où les expériences chez les souris n’avaient pu être reproduites avec des patients humains, les biochimistes d’Oxford eurent quelques difficultés à convaincre les autorités britanniques et leurs partenaires industriels du fait qu’il suffisait de monter la production en échelle pour obtenir suffisamment de pénicilline et assurer la guérison. Aux États-Unis, les contraintes financières étaient bien moindres et l’Office for Scientific Research and Development (OSRD), le nouvel organisme fédéral en charge de la recherche de guerre, se montra beaucoup plus ouvert, finançant et pilotant l’adaptation des techniques de fermentation agricole pour la culture en masse de Penicillium et la récolte, à chaque cycle de culture, de milliers de litres d’extraits.

• 28 Robert Bud, The Uses of Life…, op. cit., 1994.

35En parallèle, l’OSRD impulsa un vaste programme d’investigations chimiques pour trouver une voie de synthèse artificielle permettant d’obtenir une pénicilline pure. Quoique celui-ci se soit soldé par un succès scientifique, la production synthétique n’a jamais été considérée par l’industrie comme une alternative sérieuse, ni pendant ni après la guerre. Pour des raisons de simplicité et de coût, la pénicilline est restée un produit de fermentation à grande échelle réalisée par des moisissures vivantes. Autrement dit, comme l’écrasante majorité des antibiotiques alors identifiés, la pénicilline était un biologique dont la fabrication relevait des biotechnologies28. Indice supplémentaire de cette molécularisation incomplète, dans les années 1950 et 1960, même si la diversification des pénicillines en familles d’analogues a reposé sur la capacité des chimistes industriels à modifier ou ajouter certains radicaux à la structure de base, l’essentiel de la recherche sur les antibiotiques a procédé selon les termes d’un screening biologique basé sur la collecte d’autres champignons, leur mise en culture et les tests systématiques de leurs extraits de culture sur des souches bactériennes. Autrement dit, ni la synthèse, ni le screening chimique ne sont devenus les procédés de choix de l’industrie des antibiotiques.

• 29 Nelly Oudshoorn, Beyond the Natural Body…, op. cit., 1994.
• 30 Christina Ratmoko, Damit die Chemie stimmt. Die Anfänge der industriellent Herstellung von webliche (...)
• 31 Jean-Paul Gaudillière et Volker Hess, Ways of Regulating Drugs…, op. cit., 2013 ; Jean-Paul Gaudill (...)
• 32 Luitgard Marschall, Im Schatten der chemischen Synthese…, op. cit., 2000.

36Les voies par lesquelles les biologiques sont devenues des chimiques sont par conséquent diverses, fonction des substances et des firmes, historiquement contingentes. Dans la palette des substances thérapeutiques associées à la révolution du milieu du xx^e siècle, les hormones restent celles dont les trajectoires de molécularisation sont les mieux documentées, notamment à partir des archives de firmes telles qu’Organon29, Ciba30 ou Schering31. Comme dans la trajectoire de la pénicilline et de ses dérivés, si les entités à produire ont bien été ramenées au statut de molécules aux structures connues, les voies de synthèse sont restées le plus souvent biochimiques pour deux raisons au moins. La première est que les étapes envisagées et explorées pour la production étaient définies par analogie avec les voies métaboliques utilisées par les organismes vivants pour fabriquer ou dégrader les stéroïdes naturels. La seconde est que l’écrasante majorité des protocoles de fabrication industrielle des biologiques ont fait appel aux microorganismes pour réaliser des étapes clés de la production32. La molécularisation a donc bien eu lieu mais elle est restée limitée dans son extension et dans ses modalités.