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Petite histoire du phénotype et de sa relation avec le génotype

A brief history of the phenotype and its relationship with the genotype
Dominique de Vienne

Résumés

Le phénotype d’un individu désigne tout ou partie de ses caractères observables, alors que le génotype correspond à sa constitution génétique. Bien que les notions de phénotype et de relation génotype-phénotype fassent partie du vocabulaire quotidien des biologistes, elles ne sont pas toujours bien comprises et sont parfois mal utilisées. Dans cet article, je retrace l’histoire de ces notions, rappelle leur signification originelle et montre comment le développement de nouvelles approches d’exploration du vivant a permis de « phénotyper » les organismes à de multiples niveaux. Les caractères considérés peuvent résulter de simples mesures ou être issus de modèles décrivant les dynamiques du vivant. Un nombre virtuellement illimité de données phénotypiques est ainsi accessible, ce qui donne aux effets multiples des gènes une place centrale dans la compréhension de la relation génotype-phénotype. J’évoque enfin une question majeure en génétique et évolution, celle de manière dont la variation se propage – ou pas – du génotype à la valeur sélective, le niveau phénotypique le plus intégré.

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Texte intégral

Je remercie Catherine Damerval, Françoise Livolant et Philippe Brabant pour leur relecture et leurs conseils avisés.

Qu’entend-on par « phénotype » ?

1C’est en 1909 que le biologiste danois Wilhelm Johannsen, dans le contexte de ses travaux sur la génétique de la taille des graines de haricot, a proposé le terme « phénotype » pour désigner « Tous les « types » des organismes, que l’on peut distinguer par observation directe ou par des méthodes de mesure ou de description plus fines […]. » (Encadré 1). Pourquoi créer ce néologisme, alors que le terme « caractère » était utilisé à l’époque dans un sens similaire ? T. H. Morgan (prix Nobel 1933) et ses collaborateurs, dans leur livre fondateur The Mechanisms of Mendelian Heredity, n’utilisent jamais le terme phénotype, quand bien même ils mentionnent explicitement les travaux de Johannsen (Morgan et al., 1915). La raison pour laquelle ils n’ont pas vu la nécessité d’utiliser ce terme tient sans doute au type de variation auquel ils s’intéressaient. Les caractères choisis pour leurs études sur la mouche du vinaigre (la drosophile) présentaient des variations discrètes, c’est-à-dire bien tranchées, comme yeux rouges–yeux blancs, ou encore ailes longues–ailes atrophiées. S’appuyant sur les résultats de Gregor Mendel, le père fondateur de la génétique (Mendel, 1866), Morgan et al. associaient ces variations discrètes à des facteurs ( = gènes) positionnés sur les chromosomes. Il y avait une correspondance directe entre la variation d’un caractère et la variation d’un gène.

  • 1 Homozygote : les deux versions du gène (allèles), l’un venant de la mère, l’autre du père, sont ide (...)
  • 2 Génotype : selon W. L. Johannsen (1909), « Un ''génotype'' est la somme totale de tous les ''gènes" (...)
  • 3 Environnement : au sens large, l’environnement englobe toutes les influences possibles, externes (f (...)

2Mais Johannsen travaillait sur la taille des graines, caractère qui peut varier de manière continue dans les populations, comme c’est le cas pour la plupart des caractères mesurables (poids, vitesse de croissance, fertilité, pression artérielle, etc.). Pour de tels caractères, il est impossible de définir des classes bien tranchées. Johannsen avait observé qu’il était possible d’augmenter ou de diminuer par sélection la taille des graines lorsque la population de départ était génétiquement diverse, mais impossible lorsque la sélection s’exerçait au sein de descendances de lignées pures, c’est-à-dire de lignées dont tous les gènes sont à l’état homozygote1. Dans le premier cas la variation était, au moins en partie, d’origine génétique. Elle impliquait plusieurs gènes – le caractère est dit « polygénique » – et permettait une réponse à la sélection. En revanche dans le second cas la variation n’était pas d’origine génétique, mais était due à des effets de position de la graine dans la gousse ou de la gousse dans la plante. La sélection était donc inopérante. Une conséquence de l’existence de ces deux sources de variation – génétique et non génétique – est qu’« il est pratiquement impossible de déterminer, par simple inspection d’un haricot individuel, la lignée à laquelle il appartient » (Johannsen, 1911), car les distributions de la taille des graines dans diverses lignées pures peuvent se chevaucher (Figure 1). En d’autres termes, il n’y a pas ici de relation directe entre la valeur du caractère mesuré et les gènes sous-jacents. Le phénotype d’un individu dépend à la fois de sa constitution génétique, que Johannsen a proposé d’appeler le génotype2, et des effets de l’environnement3, si bien qu’un génotype donné peut présenter différents phénotypes, et qu’un phénotype peut correspondre à différents génotypes. Historiquement, la notion de phénotype prend donc implicitement en compte les deux sources de variation des caractères étudiés. Pour les caractères choisis par Morgan et al. la seule source de variation était génétique, avec un seul gène en cause, et l’environnement n’était pas capable de « brouiller les cartes » (il est intéressant de noter que les variations discrètes sont rares dans les populations naturelles, mais c’est leur étude qui a permis de jeter les bases de la génétique).

Figure 1 – Les haricots de W. Johannsen

Figure 1 – Les haricots de W. Johannsen

En 1911, dans The American Naturalist, W. Johannsen publia ces « Diagrammes montrant cinq lignées pures différentes de haricot et une « population » formée par leur union ». Il expliquait : « Dans chaque cas les haricots […] sont rassemblés en classes de tailles égales ; les classes identiques sont superposées. Les lignées pures montrent des variations transgressives(*) : il est presque impossible de dire par simple observation de haricots individuels la lignée à laquelle ils appartiennent. » (cf. la ligne verticale rouge ajoutée). On voit donc qu’un génotype donné peut présenter des valeurs phénotypiques différentes et qu’une valeur phénotypique donnée peut être observée chez des génotypes différents. Dans la population formée par le mélange des cinq lignées, la variation totale est due à la fois à des causes génétiques et à des causes non génétiques.
(*) C’est-à-dire que les gammes de variation des lignées se chevauchent.

  • 4 Allèle : dans les populations naturelles, la plupart des gènes présentent de la diversité dans leur (...)

3La distinction génotype-phénotype, qu’il ne faut pas confondre avec la distinction germen-soma (Encadré 2), a fourni aux généticiens et aux évolutionnistes un cadre conceptuel majeur. Divers résultats expérimentaux et théoriques ultérieurs ont montré que la variation continue des caractères résultait bien de l’action combinée d’effets de l’environnement et de petites variations au niveau de nombreux gènes. En 1918, la modélisation statistique de la variation continue par R. A. Fisher (1918) a donné naissance à la génétique des populations et à la génétique quantitative (génétique des caractères à variation continue), et a permis de concevoir l’évolution comme une modification des fréquences des allèles4 (différentes versions d’un gène) dans les populations sous l’effet de la sélection naturelle. L’évolution graduelle chère à Darwin était compatible avec la nature discontinue du matériel génétique révélée par Mendel.

  • 5 Le soma correspond à l’ensemble des cellules du corps à l’exception des cellules reproductrices. Ce (...)
  • 6 J.-B. de Lamarck (1744–1829), souvent décrié pour sa croyance en l’hérédité des caractères acquis, (...)

Encadré 2

La distinction germen-soma

La distinction entre le génotype et le phénotype est parfois assimilée à la différence entre le germen et le soma5. En 1892, August Weismann (1892) avait proposé que, chez les animaux, seules les cellules germinales (le germen) transmettent le matériel héréditaire. Les cellules somatiques (le soma), qui se différencient pour former les tissus et organes, n’ont aucune influence sur les cellules germinales, ce qui rend impossible l’hérédité des caractères acquis6. En réalité, la correspondance génotype-germen/phénotype-soma est superficielle, voire trompeuse. Comme le germen, le génotype est supposé être protégé des influences extérieures. Mais la distinction génotype-phénotype ne dépend pas d’un modèle de différenciation, elle ne présuppose pas l’existence de lignées germinales et somatiques et s’applique à tous les organismes, y compris les organismes unicellulaires. Elle porte avant tout sur la question des variations d’un caractère, qui peuvent résulter de causes génétiques et/ou non génétiques.

Le phénotype, un concept flexible

4Au début du xxe siècle, les caractéristiques respectives du génotype et du phénotype étaient bien tranchées : le génotype était non-observable, transmissible et « cause » du phénotype, alors que le phénotype était observable, non-transmissible et engendré par le génotype (Pontarotti et al., 2022). Les découvertes de la biologie moléculaire et d’autres disciplines ont rendu cette dichotomie moins stricte, sans pour autant réduire sa pertinence. Le support matériel de l’information génétique, maintenant directement étudié et manipulé, n’est plus une abstraction, et certaines caractéristiques phénotypiques peuvent se transmettre d’une génération à l’autre. C’est le cas des marques « épigénétiques » (modifications biochimiques de l’ADN ou de protéines qui lui sont liées), de comportements sociaux, d’interactions symbiotiques, etc. (Pontarotti et al., 2022). Quant à la notion de phénotype en tant qu’« observable », elle s’est considérablement élargie. À l’origine, ce terme s’appliquait à des caractères macroscopiques directement mesurables, tels que la taille, le poids, la forme, la couleur, le nombre de grains, les motifs de l’enveloppe de la graine, etc. Aujourd’hui on appelle « phénotype » des caractéristiques qui peuvent être très éloignées de l’observation directe.

5D’une part les phénotypes peuvent être mesurés à tous les niveaux d’organisation biologique, y compris moléculaire. Par exemple, l’abondance des transcrits (produits directs des gènes), des protéines et des métabolites (composés biochimiques), les caractéristiques épigénétiques, etc., sont des phénotypes qui se prêtent parfaitement à des études génétiques ou évolutives (Brem et al., 2002 ; Damerval et al., 1994 ; Johannes et al., 2008). Les transcriptomes, protéomes, métabolomes et épigénomes sont ainsi devenus des sources inépuisables de phénotypes moléculaires. À une échelle encore plus fine, une seule macromolécule peut être caractérisée pour plusieurs critères phénotypiques. Par exemple, dans une série d’espèces photosynthétiques, Savir et al. (2010) ont pu mesurer séparément quatre paramètres cinétiques de la Rubisco, une enzyme essentielle impliquée dans la première étape de la fixation du carbone. L’analyse des corrélations entre ces paramètres suggère que l’évolution de cette protéine a été contrainte par une relation inverse (trade-off) entre vitesse et spécificité de l’enzyme. À l’autre extrême de la hiérarchie phénotypique, la valeur sélective (ou fitness) d’un individu peut être considérée comme le phénotype « ultime », qui dépend de toutes ses composantes génétiques et non génétiques. Le phénotype peut même transgresser les propriétés de l’organisme. Selon le concept du « phénotype étendu » (Dawkins, 1982), les effets d’un individu sur son environnement peuvent augmenter sa valeur sélective, ce qui signifie que certaines composantes de cette valeur sélective sont extérieures à l’organisme. Certains parasites améliorent par exemple leur succès reproducteur en manipulant le comportement de l’hôte (Andersen et al., 2009).

  • 7 Norme de réaction : gamme de phénotypes d’un génotype dans une gamme d'environnements.

6D’autre part la notion de phénotype peut être étendue. La mesure directe de caractères simples est loin d’être suffisante pour appréhender toute la complexité des mécanismes biologiques, qui en outre varient en fonction du temps, de l’âge et/ou de l’environnement. Par conséquent, les phénotypes pertinents doivent souvent être choisis parmi des paramètres calculés ou estimés à partir de modèles mathématiques. Il est désormais courant de disséquer génétiquement des caractères tels que le taux de croissance, les paramètres de développement, le taux de photosynthèse, la locomotion et l’absorption de nutriments, mais aussi les paramètres de modèles écophysiologiques (Reymond et al., 2003), les rythmes biologiques (Takahashi et al., 2008), les normes de réaction7 (Stratton, 1998), le caractère aléatoire de l’expression des gènes (Ansel et al., 2008), le taux de recombinaison entre gènes (Petit et al., 2017), etc. Il convient de noter qu’à des niveaux d’organisation plus intégrés, les phénotypes peuvent être difficiles à définir et à quantifier. Par exemple, les caractères relatifs au comportement humain et aux troubles psychiatriques posent des problèmes spécifiques qui ne sont pas nécessairement résolus par le recours à des composantes plus simples de ces caractères (Fisch, 2017).

7Le nombre de phénotypes mesurables ou calculables, à tous les niveaux d’organisation du vivant et à toutes les échelles temporelles, est donc virtuellement illimité. C’est pourquoi l’objectif de la « phénomique », qui vise à caractériser le phénome, c’est-à-dire « l’ensemble des phénotypes d’un individu » (Houle et al., 2010), semble quelque peu chimérique. En outre, la masse de données pose un défi, comme cela a été souligné par exemple dans le contexte du phénotypage à haut débit de plantes en conditions contrôlées grâce à des plateformes robotisées. Les caractères pris en compte sont très divers : biomasse, rendement, caractéristiques architecturales 2D et 3D, paramètres de modèles de croissance, teneur en huile/protéines/carbone/azote, caractéristiques de couleur, fluorescence chlorophyllienne, transpiration, efficacité de l’utilisation de l’eau, etc. (Yang et al., 2020). Il faut ensuite traduire toute cette masse de données en connaissances biologiques nouvelles. La méta-analyse de données hétérogènes et l’intelligence artificielle sont incontournables, mais ne doivent pas se substituer à des démarches de phénotypage dictées par des questions scientifiques bien posées ni à une modélisation s’appuyant sur des paramètres raisonnés (Tardieu et al., 2017).

L’inévitable pléiotropie

  • 8 Il y a pléiotropie lorsqu’une substitution d’un allèle par un autre à un gène donné affecte plus d’ (...)

8Si les phénotypes d’un individu ne peuvent être dénombrés, le nombre de gènes qu’il possède est fini. Grâce au séquençage intégral du génome de nombreuses plantes cultivées, d’animaux d’élevage et d’espèces modèles, on sait aujourd’hui que le nombre de gènes de la plupart des organismes multicellulaires n’est « que » de quelques dizaines de milliers (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/​genome/​). Il y a donc une différence radicale de nature entre le génome et le phénome. D’un côté un stock fini d’unités informationnelles, les gènes, de l’autre une quasi infinité de caractères impossibles à discrétiser et inévitablement liés par l’enchevêtrement des réseaux génétiques, métaboliques et développementaux (Boyle et al., 2017). Il est alors inévitable que tout ou partie des gènes aient des effets phénotypiques multiples. C’est ce que l’on appelle la « pléiotropie8 ». Cela ne signifie évidemment pas que chaque variation génétique affecte chaque caractéristique phénotypique à n’importe quel niveau d’organisation. Selon le lieu et le mode d’action du produit du gène dans la machinerie cellulaire, l’ampleur de la pléiotropie peut varier considérablement (Stearns, 2010). Néanmoins, on s’attend à ce que des observations à une échelle suffisamment fine révèlent toujours quelques effets pléiotropes.

9Il est intéressant de noter que la variation conjointe de caractères différents a été très tôt reconnue. L’un des sept caractères étudiés par Mendel chez le pois, la couleur de l’enveloppe de la graine, était corrélé à la couleur de la fleur et à celle de la tige à l’aisselle des feuilles, de sorte qu’il considérait ces trois « différences » comme une seule. Et en 1915, Morgan et al. écrivaient : « Il est d’usage de parler d’un caractère particulier comme étant le produit d’un seul facteur, comme si ce facteur n’affectait qu’une couleur, qu’une structure ou qu’une partie particulière de l’organisme. Mais tous ceux qui connaissent de près l’hérédité mendélienne savent que le soi-disant caractère unique n’est que la manifestation la plus évidente ou la plus significative du facteur postulé. La plupart des étudiants en hérédité mendélienne admettront volontiers que les effets d’un facteur peuvent être considérables et multiples ». Ils donnaient alors plusieurs exemples chez la drosophile de ces « effets multiples », comme le mutant club, dont les ailes peuvent ne pas se déplier, où une paire de soies est absente, où les soies d’une autre paire pointent dans une direction anormale, où la tête est souvent aplatie, où les yeux sont plus petits et où le thorax et l’abdomen sont quelque peu déformés. Ils concluaient : « Nous avons ici un exemple d’une seule différence [...] produisant plusieurs effets distincts » (on notera qu’ils n’utilisent pas le mot « pléiotropie », proposé cinq ans plus tôt par L. Plate [cité dans (Stearns, 2010)]. Mais l’article était écrit en allemand, ce qui explique peut-être cette absence).

Que signifie l’expression « relation génotype-phénotype » ?

  • 9 Il y a épistasie lorsqu’une substitution allélique à un gène donné modifie les effets d'une substit (...)

10Pour les sept caractères choisis dans ses expériences sur le petit pois, G. Mendel (1866) insiste sur les différences qu’ils présentent, soit dans la forme, soit dans la couleur : les graines sont rondes ou ridées, les gousses sont vertes ou jaunes, etc. De même pour Morgan et al. (1915), les « facteurs mendéliens » sont responsables d’une différence observée pour un caractère, et pas du caractère lui-même, comme en attestent trois observations : 1) un caractère peut être modifié par des mutations à des locus (positions chromosomiques) différents (ils connaissaient jusqu’à 25 mutations affectant la couleur des yeux chez la drosophile) ; 2) une mutation donnée peut toucher des caractères différents – c’est de la pléiotropie (voir plus haut) ; 3) plusieurs allèles peuvent être trouvés à un même locus, ce qui produit différentes modalités du caractère – par exemple les yeux peuvent être blancs, rouges ou de couleur éosine selon l’allèle. En outre, ils ont signalé plusieurs cas où une différence génétique n’était pas visible en raison d’influences environnementales et/ou génétiques. Par exemple, chez la primevère, une différence génétique rouge-blanc de la couleur des fleurs n’est plus visible lorsque les plantes sont cultivées à 30°–35°C, car à ces températures élevées toutes les fleurs sont blanches. Chez la drosophile, une différence génétique rose–vermillon de la couleur des yeux n’est pas visible si la mouche est homozygote blanc/blanc à l’un des autres gènes influençant la couleur des yeux ; il s’agit d’un exemple d’épistasie9, qui était déjà bien connue à l’époque, puisqu’elle avait été décrite par W. Bateson dès 1907 (Bateson, 1907).

11En principe, pour tout biologiste, et a fortiori pour tout généticien, il devrait être clair que l’expression « relation génotype-phénotype » signifie « relation entre une différence génotypique et une différence phénotypique » (Figure 2). Pourtant, dans le contexte de l’approche réductionniste de la biologie moléculaire et de la génomique, cette expression est plus souvent utilisée, ou comprise, en termes mécanistes, c’est-à-dire comme la chaine d’événements moléculaires et cellulaires reliant un gène à un caractère. Cette conception est implicite dans la plupart des représentations graphiques de la relation génotype-phénotype, où de simples flèches relient les génotypes aux phénotypes (Houle et al., 2010 ; Lewontin, 1974 ; Wagner, 1996). Ceci conduit à des expressions du type : « le(s) gène(s) du caractère X », formulation erronée que l’on trouve non seulement dans la grande presse mais aussi dans des articles scientifiques. Et dans le domaine de la génétique du comportement, dont sont friands certains collègues anglo-saxons, cela peut donner lieu à des titres bizarres, voire absurdes, tels que « Le gène MAOA prédit le bonheur chez les femmes » (Chen et al., 2013) ou « Le rôle du gène CHRNA4 dans l’addiction à Internet : une étude cas-témoins » (Montag et al., 2012). L’idée selon laquelle un gène ne fait pas un caractère mais qu’une différence génétique fait une différence phénotypique a fait l’objet, cent ans après Morgan, d’une mise au point détaillée (Orgogozo et al., 2015) (Encadré 3).

Figure 2 – Représentation de la relation génotype-phénotype en tant que relation entre la variation génotypique et la variation phénotypique

Figure 2 – Représentation de la relation génotype-phénotype en tant que relation entre la variation génotypique et la variation phénotypique

Le remplacement d’une base A par une base G (et inversement) dans un gène peut entraîner une forte variation phénotypique (cas vert), aucune variation (cas rouge) ou une variation modérée (cas bleu)

Encadré 3

Un fondement de la génétique opportunément revisité : un gène ne fait pas un caractère, mais une
différence génétique fait une différence phénotypique

Le flux des connaissances scientifiques ressemble parfois à un tapis roulant, avec des concepts bien établis qui sont redécouverts des décennies plus tard, ou simplement réactualisés grâce à de nouvelles techniques et de nouvelles données. C’est le cas de la relation génotype-phénotype, qui a fait l’objet en 2015 d’une mise à jour détaillée par Orgogozo et al. (2015). Il est intéressant de remarquer que les idées présentées dans cet article se retrouvent quasiment toutes dans le livre de Morgan et al. (1915), publié exactement un siècle plus tôt. Les auteurs insistent sur la nature différentielle de la relation génotype-phénotype, en développant des points tels que « les gènes en tant que facteurs de différences », le fait que « la relation génotype-phénotype concerne deux niveaux de variation », etc. Et comme Morgan et al., ils abordent « le problème de la pléiotropie » et « le problème de l’épistasie et du G×E » (interactions génotype × environnement). Certes les exemples qu’ils donnent reposent sur des données obtenues à l’aide d’approches et d’outils actuels, mais le message véhiculé est strictement le même. Le fait que les auteurs aient pris l’initiative – opportune – d’écrire un tel article est révélateur de l’ignorance générale, ou de l’oubli, parmi les biologistes, de l’un des fondements historiques de la génétique, à savoir qu’un gène ne fait pas un caractère (un caractère est le résultat de l’expression coordonnée d’un très grand nombre de gènes au cours du développement), mais qu’une différence génétique fait une différence phénotypique. Une extension intéressante de cette notion, que Morgan et al. pouvaient difficilement concevoir, est que certaines relations génotype-phénotype peuvent transgresser les espèces : des gènes homologues dans des groupes éloignés de l’arbre du vivant peuvent être impliqués dans des différences phénotypiques similaires (Martin et Orgogozo, 2013).

Comment se propage la variation génétique à travers les niveaux phénotypiques ?

  • 10 ARN de transfert : petite molécule d'ARN essentielle pour la traduction du message génétique en pro (...)
  • 11 Flux métabolique : vitesse de transformation d’un substrat en un produit dans une voie métabolique (...)

12Dans les années 1960–1970, un pavé est tombé dans la mare des généticiens et des évolutionnistes : l’utilisation des marqueurs moléculaires révélait que les variations observées au niveau de l’ADN – beaucoup plus nombreuses qu’attendues – ne se traduisaient que rarement par des variations visibles au niveau des caractères phénotypiques. En d’autres termes, la plupart des mutations sont phénotypiquement neutres et ont une influence nulle ou négligeable sur la valeur sélective. Cette observation, qui a fait couler beaucoup d’encre, est à l’origine de la « théorie neutraliste de l’évolution moléculaire », selon laquelle, à côté de la sélection naturelle, le hasard est un facteur évolutif important (Kimura, 1983). Mais à quoi est due cette neutralité si fréquente des variations au niveau moléculaire ? Une première cause en est la « dégénérescence » du code génétique (différents triplets de bases de l’ADN, ou codons, peuvent spécifier un même acide aminé). Une dégénérescence est également bien démontrée pour les substitutions de bases dans les tARN10 et les protéines, qui n’impactent pas toujours l’activité de ces macromolécules. La seconde cause tient à la non-linéarité de la relation entre le niveau génotypique et le niveau phénotypique, ou entre niveaux phénotypiques. L’archétype de cette non-linéarité est celle de la relation enzyme–flux métabolique11 : la courbe est concave et tend vers un plateau, si bien que l’augmentation progressive de l’activité ou de la concentration de l’enzyme aura un effet de plus en plus faible sur le flux (Figure 3) (Fell, 2007 ; Kacser et Burns, 1981 ; Wright, 1934). Cette « loi des rendements décroissants » a été décrite à d’autres niveaux d’organisation [voir des exemples dans (Fiévet et al., 2018 ; Kemble et al., 2019)]. Lorsqu’il existe ainsi des cascades de relations concaves, la courbure de la relation génotype-phénotype va augmenter à mesure que les niveaux phénotypiques sont plus intégrés, c’est-à-dire que la partie ascendante de la courbe sera plus raide et le plateau plus large. Ce modèle géométrique de la relation génotype-phénotype peut rendre compte d’observations en apparence disparates.

Figure 3 – Premières mises en évidence de la non-linéarité de la relation entre l’activité (ou la concentration) d’une enzyme d’une voie métabolique et le flux métabolique à travers cette voie

Figure 3 – Premières mises en évidence de la non-linéarité de la relation entre l’activité (ou la concentration) d’une enzyme d’une voie métabolique et le flux métabolique à travers cette voie

(A) Le modèle théorique de S. Wright (1934), qui assimilait l’activité (ou la concentration) de l’enzyme au génotype et le flux au phénotype. Cette relation non-linéaire fournit une explication de la dominance des allèles actifs sur les allèles moins actifs. Considérons en effet les deux génotypes homozygotes aa et AA et l’hétérozygote Aa issu de leur croisement (en abscisse). Leurs valeurs phénotypiques respectives sont en ordonnée. En raison de la courbure de la relation génotype-phénotype, la valeur phénotypique de l’hétérozygote est nettement plus élevée que la moyenne des valeurs des homozygotes : il y a dominance de l’allèle A sur l’allèle a (même observation pour les génotypes aa, aa’ et a’a’, et pour les génotypes a’a’, a’A et AA). (B) Exemples de relations enzyme-flux observées expérimentalement : relation entre les activités de deux enzymes de la voie de biosynthèse de l’arginine (en abscisse) et le flux d’arginine (en ordonnée) chez le champignon Neurospora (Kacser et Burns, 1981). En (A) et (B) les figures sont des détails des figures originelles.

13En premier lieu ce modèle ajoute, à côté de la dégénérescence, une explication assez générale à la robustesse des phénotypes vis-à-vis des variations génétiques (Félix & Barkoulas, 2015 ; Fu et al., 2009 ; Waddington, 1957).

  • 12 Hétérozygote : les deux versions (allèles) du gène, l’une venant de la mère, l’autre du père, sont (...)
  • 13 Hétérosis : supériorité de l’hybride par rapport à la moyenne de ses parents, ou par rapport au mei (...)

14En second lieu il explique pourquoi les allèles à fort effet sont le plus souvent dominants sur les allèles à faible effet. En raison de la concavité, la valeur phénotypique de l’hétérozygote12 est supérieure à celle de la moyenne des homozygotes (Kacser & Burns, 1981 ; Wright, 1934). Dans la Figure 3A, on voit que le flux métabolique de l’hétérozygote Aa est beaucoup plus proche de celui de l’homozygote AA que de celui de l’homozygote aa. La généralisation de ce modèle aux caractères polygéniques fournit une explication au phénomène d’hétérosis13 (Fiévet et al., 2018 ; Vasseur et al., 2019) et à sa relation avec l’épistasie (de Vienne et al., 2023).

15En troisième lieu ce modèle permet de comprendre les « effets de seuil phénotypique », tels qu’ils ont par exemple été observés pour les maladies génétiques mitochondriales (les mitochondries sont les « centrales énergétiques » de la cellule. Issues d’une symbiose bactérienne, elles possèdent leur propre génome). Dans ces maladies, les symptômes n’apparaissent qu’au-delà d’une certaine proportion d’ADN mitochondrial muté. Cet effet de seuil provient de la forte courbure engendrée par les relations concaves successives entre cinq niveaux : ARN messagers, sous-unités enzymatiques, complexes enzymatiques, respiration mitochondriale, croissance cellulaire, manifestations cliniques (Rossignol et al., 2003).

Pour finir, une pointe d’épistémologie

16Dans son acception la plus simple, le concept épistémologique d’« émergence » établit que « le tout est plus que la somme de ses parties » (Anderson, 1972 ; Mill, 1843 ; O’Connor, 1994) : un niveau d’organisation donné peut présenter des propriétés qui n’existent pas aux niveaux inférieurs. Les systèmes biologiques, dont l’organisation est très hiérarchisée, en fournissent une myriade d’exemples. La catalyse enzymatique, les rythmes, l’odorat, la mémoire, la conscience, l’organisation sociale, etc., sont des propriétés qui émergent à un niveau d’organisation donné – macromoléculaire, cellulaire, individuel ou populationnel – et qui n’ont pas de sens à d’autres niveaux. La notion de phénotype est étroitement liée à celle d’émergence, puisque les caractères mesurés ou calculés à un niveau d’organisation donné sont des propriétés émergentes de ce niveau. La question de savoir si les propriétés des niveaux supérieurs sont ou non réductibles aux propriétés des niveaux inférieurs est un débat de longue date en philosophie des sciences (voir par exemple Francescotti, 2007). Sans entrer dans ce débat, il est clair que l’approche réductionniste – bien que souvent indispensable – est insuffisante dès lors que l’on s’intéresse à des niveaux un tant soit peu intégrés, et pour lesquels des approches systémiques s’imposent. C’est le défi à relever pour comprendre les bases génomiques de la variation phénotypique, une question centrale en biologie.

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Bibliographie

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Notes

1 Homozygote : les deux versions du gène (allèles), l’un venant de la mère, l’autre du père, sont identiques.

2 Génotype : selon W. L. Johannsen (1909), « Un ''génotype'' est la somme totale de tous les ''gènes" […] » d’un individu. Au sens restreint, on peut parler du génotype au niveau d’un ou de quelques gènes.

3 Environnement : au sens large, l’environnement englobe toutes les influences possibles, externes (facteurs physiques et chimiques) comme internes (environnement microbien, âge de l’individu, etc.).

4 Allèle : dans les populations naturelles, la plupart des gènes présentent de la diversité dans leur séquence d’ADN. Les différentes versions d’un gène sont appelées des allèles. Leurs fréquences seront modifiées par la sélection naturelle si les fonctions des gènes jouent un rôle dans le caractère cible de la sélection et si il existe des différences d’effets entre les allèles.

5 Le soma correspond à l’ensemble des cellules du corps à l’exception des cellules reproductrices. Celles-ci constituent le germen.

6 J.-B. de Lamarck (1744–1829), souvent décrié pour sa croyance en l’hérédité des caractères acquis, était en bonne compagnie dans ce domaine : Charles Darwin lui-même, dans son Hypothèse de la pangenèse (1868), publiée neuf ans après L’Origine des espèces, a proposé un mécanisme censé rendre compte de l’hérédité des caractères acquis…

7 Norme de réaction : gamme de phénotypes d’un génotype dans une gamme d'environnements.

8 Il y a pléiotropie lorsqu’une substitution d’un allèle par un autre à un gène donné affecte plus d’un caractère.

9 Il y a épistasie lorsqu’une substitution allélique à un gène donné modifie les effets d'une substitution allélique à un autre gène. En d’autres termes, l'effet de la substitution dépend du fonds génétique.

10 ARN de transfert : petite molécule d'ARN essentielle pour la traduction du message génétique en protéines.

11 Flux métabolique : vitesse de transformation d’un substrat en un produit dans une voie métabolique constituée de plusieurs enzymes.

12 Hétérozygote : les deux versions (allèles) du gène, l’une venant de la mère, l’autre du père, sont différents.

13 Hétérosis : supériorité de l’hybride par rapport à la moyenne de ses parents, ou par rapport au meilleur parent, pour des caractères polygéniques comme la biomasse, la vitesse de développement, la fertilité, la résistance au stress ou aux maladies, etc.

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Table des illustrations

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Titre Figure 1 – Les haricots de W. Johannsen
Légende En 1911, dans The American Naturalist, W. Johannsen publia ces « Diagrammes montrant cinq lignées pures différentes de haricot et une « population » formée par leur union ». Il expliquait : « Dans chaque cas les haricots […] sont rassemblés en classes de tailles égales ; les classes identiques sont superposées. Les lignées pures montrent des variations transgressives(*) : il est presque impossible de dire par simple observation de haricots individuels la lignée à laquelle ils appartiennent. » (cf. la ligne verticale rouge ajoutée). On voit donc qu’un génotype donné peut présenter des valeurs phénotypiques différentes et qu’une valeur phénotypique donnée peut être observée chez des génotypes différents. Dans la population formée par le mélange des cinq lignées, la variation totale est due à la fois à des causes génétiques et à des causes non génétiques.(*) C’est-à-dire que les gammes de variation des lignées se chevauchent.
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Titre Figure 2 – Représentation de la relation génotype-phénotype en tant que relation entre la variation génotypique et la variation phénotypique
Légende Le remplacement d’une base A par une base G (et inversement) dans un gène peut entraîner une forte variation phénotypique (cas vert), aucune variation (cas rouge) ou une variation modérée (cas bleu)
URL http://journals.openedition.org/hrc/docannexe/image/12898/img-3.png
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Titre Figure 3 – Premières mises en évidence de la non-linéarité de la relation entre l’activité (ou la concentration) d’une enzyme d’une voie métabolique et le flux métabolique à travers cette voie
Légende (A) Le modèle théorique de S. Wright (1934), qui assimilait l’activité (ou la concentration) de l’enzyme au génotype et le flux au phénotype. Cette relation non-linéaire fournit une explication de la dominance des allèles actifs sur les allèles moins actifs. Considérons en effet les deux génotypes homozygotes aa et AA et l’hétérozygote Aa issu de leur croisement (en abscisse). Leurs valeurs phénotypiques respectives sont en ordonnée. En raison de la courbure de la relation génotype-phénotype, la valeur phénotypique de l’hétérozygote est nettement plus élevée que la moyenne des valeurs des homozygotes : il y a dominance de l’allèle A sur l’allèle a (même observation pour les génotypes aa, aa’ et a’a’, et pour les génotypes a’a’, a’A et AA). (B) Exemples de relations enzyme-flux observées expérimentalement : relation entre les activités de deux enzymes de la voie de biosynthèse de l’arginine (en abscisse) et le flux d’arginine (en ordonnée) chez le champignon Neurospora (Kacser et Burns, 1981). En (A) et (B) les figures sont des détails des figures originelles.
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Pour citer cet article

Référence électronique

Dominique de Vienne, « Petite histoire du phénotype et de sa relation avec le génotype »Histoire de la recherche contemporaine [En ligne], Articles en pré-publication, mis en ligne le 06 février 2025, consulté le 10 décembre 2025. URL : http://journals.openedition.org/hrc/12898

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Auteur

Dominique de Vienne

IDEEV, GQE–Le Moulon, Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette, France, Tel. : +33 (0)1 69 33 23 60, dominique.de-vienne@universite-paris-saclay.fr

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