1Au tournant des années 1980-1990, le terme « épigénétique » vit une renaissance tout comme il acquiert un nouveau sens.

2Cette évolution sémantique fait suite à la prise de conscience que certains changements dans l’expression des gènessont transmis à travers des divisions cellulaires, voire des générations dans certains cas, et cela sans que la séquence d’ADN soit elle-même changée. Ainsi, dès 1971, E. Scarano faisait valoir que ce sont des processus de modification plutôt que de mutation de la séquence d’ADN qui expliquent cette transmission stable d’états particuliers d’activité des gènes. De telles modifications ont été mises en évidence peu après, comme notamment la méthylation d’une des quatre bases de l’ADN – la cytosine. De plus, il apparaît très vite que cette méthylation est transmise au fil des divisions cellulaires et, fait notable, qu’elle est souvent associée à une répression stable de l’activité des gènes. En l’occurrence, c’est le généticien australien Robin Holliday qui propose en 1994 de redéfinir l’épigénétique comme l’étude des changements d’expression des gènes transmissibles au travers des divisions cellulaires, voire des générations, sans changement de la séquence de l’ADN. On en est donc venu à l’idée que des modifications dites « épigénétiques » constituent des signaux régulateurs transmissibles voire héritables, qui s’ajoutent à l’information portée par la séquence de l’ADN.

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3En 1961, Mary Lyon, spécialiste de la génétique de la souris, fait cette étonnante observation : les femelles de mammifères, qui portent deux chromosomes X, présentent des phénotypes insolites « en mosaïque » de la couleur de leur pelage – contrairement aux mâles, qui sont porteurs d’un seul chromosome X et d’un chromosome Y. D’où viennent ces phénotypes en mosaïque, propres aux femelles de mammifères ? Mary Lyon propose qu’ils résultent de l’inactivation aléatoire de l’un des deux chromosomes X dans chacune des cellules de l’embryon précoce suivie de la transmission stable, autrement dit la mémorisation, de cet état silencieux au cours des divisions cellulaires successives. Dès lors que les deux chromosomes X portent des formes différentes d’un même gène, contrôlant par exemple la couleur du pelage, l’inactivation aléatoire de l’un ou l’autre de ces deux chromosomes et l’expansion clonale des cellules qui s’ensuit résultent chez l’individu adulte en une juxtaposition de plages cellulaires, chacune de phénotype distinct. Elle émet aussi l’hypothèse, confirmée depuis, que la « chromatine sexuelle » identifiée par le cytologiste Barr dans le noyau des cellules femelles correspond au X inactif.

4En 1975, Art Riggs propose que l’inactivation du X et sa transmission stable au travers des divisions cellulaires repose sur la méthylation de l’ADN. Cette hypothèse est validée par l’observation que les régions régulatrices situées à proximité des gènes sont en effet méthylées sur le X inactif. D’autres chercheurs découvrent par la suite que cette méthylation est fidèlement réapposée après réplication de l’ADN, à l’aide d’enzymes spécifiques, les ADN méthyltransférases dites de « maintenance ». Mieux : ces activités enzymatiques peuvent être bloquées par des drogues et il se produit alors une réactivation de certains des gènes portés par le chromosome X inactif.

5Second exemple d’hérédité inattendue chez les mammifères : l’« empreinte parentale ». En 1986, deux embryologistes, Davor Solter et Azim Surani, réalisent chacun des expériences pionnières de transplantation nucléaire dans les ovocytes de souris avec l’objectif d’obtenir des embryons porteurs de deux génomes d’origine maternelle (des gynogénotes) ou de deux génomes d’origine paternelle (des androgénotes). Dans les deux cas, ils observent une létalité embryonnaire précoce, et cela alors même que les génomes maternel et paternel portent la même information génétique. Là encore, il est rapidement établi que la méthylation de l’ADN joue un rôle essentiel dans la non-équivalence fonctionnelle des génomes d’origine maternelle et paternelle. Cette méthylation différentielle est établie dans la lignée germinale des parents et transmise à leur progé­niture, qui la maintient.

6Ces deux exemples frappants illustrent un point essentiel des processus de mémorisation épigénétique en lien avec le développement. En effet, l’inactivation du X comme l’empreinte parentale sont effacées à chaque génération. Cette reprogrammation, ou tabula rasa, est indispensable pour que puisse démarrer un nouveau cycle de vie.