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Dossier Thématique : Primates dans la recherche biomédicale : éthique, enjeux et avancées
Recherche pré-clinique

Modèles précliniques de maladies infectieuses humaines chez le primate non-humain pour répondre à l’urgence sanitaire

Preclinical models of human infectious diseases in non-human primates to address public health emergencies
Cécile Herate, Romain Marlin et Francis Relouzat

Résumés

Au cours des cinq dernières années, la population humaine a été confrontée à deux épidémies distinctes, dont les répercussions sanitaires ont été diverses : celles causées par le SARS-CoV-2 et par le virus Monkeypox (MPXV). Face à ces défis, les infrastructures sanitaires et médicales ont été mobilisées pour assurer la prise en charge des patients, tandis que la recherche préclinique s’est attachée à développer des modèles d’infection dans différentes espèces animales, en particulier chez le primate non-humain (PNH). En raison de leur proximité physiologique, génétique et immunitaire avec l’Homme, les PNHs constituent en effet le modèle le plus pertinent pour reproduire certaines maladies infectieuses humaines. Lors de l’épidémie de COVID-19, le modèle d’infection respiratoire chez le macaque a permis d’évaluer des molécules de repositionnement déjà disponibles sur le marché, ainsi que les premiers vaccins développés dès 2020, avant leur administration rapide à l’Homme. Quant à l’épidémie de Mpox de 2022, bien que limitée en termes d’ampleur, elle a permis de réactiver des modèles d’infection chez le macaque. Ces modèles pourront être utilisés pour les épidémies actuelles et futures d’orthopoxvirus, ainsi que pour la mise en place de stratégies de protection contre le bioterrorisme.

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Notes de la rédaction

Reçu le 29/04/2025, accepté après révision le 22/08/2025, publié en ligne le 02/12/2025 dans le cadre du dossier thématique : Primates dans la recherche biomédicale : éthique, enjeux et avancées (2025).
Une version, traduite en anglais, est disponible en ligne en annexe.
A translated version, in English, is available online in the “Attachments” section.

Texte intégral

1 Introduction

1Une situation d’urgence sanitaire ou de santé publique se définit selon plusieurs critères reconnus, notamment par l’OMS, l’ECDC ou Santé publique France. Elle présente d’abord un caractère exceptionnel ou inattendu, pouvant correspondre à un phénomène épidémique localisé ou à une menace de portée globale. Elle se caractérise ensuite par une propagation rapide de la maladie, en l’absence de moyens de contrôle suffisants, entraînant la saturation des structures de soins et l’absence de solution thérapeutique ou vaccinale disponible. Une telle situation, qu’elle soit épidémique ou à risque d’endémisation incontrôlable, justifie alors la mise en œuvre de recherches accélérées, notamment en phase préclinique. L’émergence ou la réémergence de maladies infectieuses est une menace constante et un défi majeur pour la santé publique humaine. Historiquement, des épidémies de peste ou, au début du siècle précédent, la grippe espagnole, ont décimé une partie de la population mondiale. Entre 1918 et 1920, cette épidémie aurait causé la mort de 50 millions de personnes, soit 2,78 % de la population mondiale (de Wit & Fouchier, 2008). Plus récemment, le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) qui s’est largement répandu depuis les années 1980 -1990, a mis à mal les systèmes de santé impuissants durant 15 ans avant que les antirétroviraux apparus en 1996 révolutionnent la prise en charge des patients. A l’heure actuelle, il n’existe cependant toujours pas de traitement permettant d’éradiquer le virus de l’organisme et aucun vaccin n’est disponible (Institut-Pasteur, 2023). Dès les premiers stades de l’épidémie, il a été établi que les primates non-humains (PNH) pouvaient être infectés par un virus apparenté au VIH : le Virus de l’Immunodéficience Simienne (VIS). Ainsi dès 1985, l’équipe de Ronald C. Desrosiers a démontré que l’infection expérimentale du macaque par le VIS induisait une immunodéficience similaire au SIDA (Syndrome d’Immunodéficience Acquise) chez l’Homme. Ce modèle a permis d’étudier la pathogénèse du virus et de tester les premiers vaccins et thérapies (Daniel et al., 1985). En 1994, une importante épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest touchant environ 28 000 personnes, avec un taux de létalité proche de 40%, a déclenché un effort mondial de recherche préclinique pour contenir ce type d’épidémie (Umar & Diggle, 2025). Même si les premières évaluations ont été conduites sur modèle rongeur, seuls les modèles primates reproduisent la pathologie observée chez l’Homme (Geisbert et al., 2002). Ainsi, les modèles d’infection par Ebola de macaques par voie intramusculaire ont été fortement utilisés et ont permis le développement rapide d’un vaccin recombinant de la stomatite vésiculaire (rVSV-ZEBOV) et d’anticorps monoclonaux (Bushmaker et al., 2023 ; Jones et al., 2005 ; Pascal et al., 2018). C’est aussi dans ce contexte que la plateforme REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), mise en place par l’Inserm afin de coordonner rapidement les urgences sanitaires en apportant une réponse intégrée entre la recherche fondamentale, clinique et la santé publique, a été mobilisée pour la première fois.

2Plus récemment, la pandémie mondiale de COVID-19 causée par le virus respiratoire SARS-CoV-2 et les épidémies de Mpox en dehors de sa zone endémique historique ont mis à l’épreuve notre système de santé. Toutefois, les infrastructures mises en place durant les précédentes épidémies de VIH ou d’Ebola mais aussi celles liées au H1N1 en 2009 et du MERS-CoV en 2012 ont permis une réaction coordonnée, rapide et efficace intégrant la recherche fondamentale, préclinique et clinique pour apporter des réponses rapides. Ces récentes épidémies nous rappellent toutefois que la lutte contre les maladies infectieuses fait partie des défis de l’humanité.

3Ces émergences sollicitent en permanence nos systèmes de santé et notre capacité à développer rapidement des outils de diagnostic ainsi qu’un arsenal thérapeutique et prophylactique adapté. Elles représentent un défi tant pour les soignants, en première ligne face aux patients, que pour les acteurs économiques et sociaux. La mise en place de mécanismes mobilisant rapidement la recherche de nouveaux vaccins et de traitements représente un enjeu majeur. Le développement de modèles animaux expérimentaux reproduisant au mieux la physiopathologie de la maladie est une composante essentielle de la recherche de contremesures. Ces modèles permettent de mieux comprendre la maladie et ses modes de transmission, offrant ainsi des pistes pour une meilleure prévention. Ils sont déterminants dans le développement et l’évaluation rapide de traitements et de vaccins.

4Parmi les modèles animaux expérimentaux, les rongeurs sont les plus utilisés en raison de la très bonne connaissance de leur physiologie et des nombreux outils disponibles pour caractériser les interactions entre l’hôte et le pathogène dans ces espèces. Ces modèles sont faciles d’accès pour la communauté scientifique, notamment du fait de leur coût limité et de leur disponibilité par comparaison aux modèles impliquant des espèces de grande taille. Les souris, mais également les rats et les hamsters, sont parmi les plus utilisés. Le hamster doré (Mesocricetus auratus) est aujourd’hui l’un des modèles privilégiés pour l’étude de la COVID-19 en raison de la similitude de la dynamique de réplication du virus et des réponses inflammatoires avec celles de l’humain. Le furet est parfois privilégié pour l’étude des infections respiratoires, en particulier en raison de sa capacité à générer des aérosols infectieux reproduisant les mécanismes de transmission naturelle. Des animaux de plus grande taille comme les porcs, les mini-porcs, et les chiens sont aussi utilisés de façon ciblée pour certains pathogènes. Toutefois, ces modèles sont souvent limités en raison de leur distance phylogénétique avec l’Homme, ou du manque d’outils pour l’exploration fine des mécanismes étudiés. À titre d’exemple, à l’exception de la souris, les autres modèles souffrent de l’absence de caractérisation suffisante de leur génome nécessaire à la mise en œuvre des nouvelles technologies « omiques ». Par ailleurs, de nombreux pathogènes affectant l’Homme n’infectent pas naturellement ces espèces ou alors ne provoquent pas les mêmes symptômes ou la même évolution de l’infection. Leur utilisation nécessite le plus souvent une adaptation du pathogène (passages successifs, modifications génétiques) et/ou de l’hôte [transgénèse pour faire exprimer les récepteurs humains, invalidation du récepteur aux IFN (Interféron) de type I, humanisation par greffe de cellules et d’organes, par exemple]. Les modèles PNH, malgré leurs contraintes d’utilisation et les considérations éthiques associées, restent fréquemment les plus pertinents pour l’étude des infections par des pathogènes à tropisme humain, de par la proximité anatomique, physiologique et génétique de ces espèces. Le macaque partage environ 93 % de similarité de son ADN avec l’Homme (Ebeling et al., 2011 ; Gibbs et al., 2007). De nombreux pathogènes humains infectent ainsi les PNH sans nécessiter une adaptation particulière grâce à la similitude du système immunitaire avec l’Homme. En raison de l’homologie moléculaire et cellulaire de nombreux facteurs, les mêmes outils sont utilisés pour explorer et caractériser la réponse de l’hôte à l’infection et le développement de la maladie chez l’Homme et les PNH. Ainsi, il est possible d’étudier directement les thérapeutiques et les vaccins envisagés chez l’Homme, par les mêmes voies d’injection et à des doses similaires, favorisant ainsi la capacité des études précliniques à prédire la réponse chez l’Homme et la mise en place des essais cliniques.

5Dans cette revue, nous nous intéresserons uniquement à l’intérêt, à l’importance et aux limites des modèles PNH en recherche préclinique contre les maladies infectieuses humaines bien qu’ils soient utilisés dans d’autres domaines de la biologie et de la médecine. Nous décrirons, à travers les épidémies récentes de COVID-19 et de Mpox, les enjeux de leur mise en place rapide pour évaluer des candidats thérapeutiques et des vaccins.

2 Les primates non-humains en recherche préclinique

6Il est d’abord à noter que les PNH représentent une proportion très faible des animaux utilisés à des fins scientifiques avec seulement 0,07 % des animaux utilisées en 2022 soit 5 784 animaux utilisés en Europe dont majoritairement des macaques cynomolgus (selon les chiffres publiés par la Commission Européenne). Les espèces de PNH utilisées en recherche biomédicale incluent à la fois des singes de l’Ancien Monde et du Nouveau Monde, à l’exception des grands singes dont l'utilisation dans des protocoles expérimentaux à des fins scientifiques est interdite dans plusieurs pays, notamment en Europe. Les espèces les plus utilisées sont les macaques, qu’il s’agisse des macaques cynomolgus (Macaca fascicularis) ou des macaques rhésus (Macaca mulatta), les marmousets (Callithrix jacchus), les babouins (Papio papio, Papio anubis), les saimiris (Saimiri sciureus) et les singes vervets (Chlorocebus sabaeus ; Carlsson et al., 2004). Alors que les macaques sont les plus utilisés pour modéliser différents types de maladies infectieuses (VIH, Ebola, grippe, Mpox, Tuberculose) et pour tester l’efficacité et l’innocuité des thérapies pendant les phases précliniques (Bodewes et al., 2010 ; Kwon, 2024 ; Parsons & Bolton, 2025 ; Peña & Ho, 2017 ; Sharma et al., 2024 ; St Claire et al., 2017), les autres espèces sont utilisées dans des cas plus spécifiques et plus pertinents. Ainsi, le marmouset est parfois utilisé dans le domaine de la tuberculose (infection, modélisation et traitement) en raison de sa taille, ce qui permet de tester des molécules disponibles en faible quantité (Via et al., 2015). Le babouin est majoritairement utilisé pour l’infection par Bordetella Pertussis, car il s’agit de la seule espèce qui reproduit la toux paroxystique caractéristique de la coqueluche (Pinto & Merkel, 2017). Le singe vert est particulièrement intéressant car il peut être infecté par le SIV sans toutefois développer une phase SIDA, ce qui représente un modèle d’étude des mécanismes du contrôle de la maladie (Chahroudi et al., 2012 ; National Academies of Sciences, 2023).

7L’utilisation de PNH à des fins scientifiques est soumise à de nombreuses obligations :
i. elle est strictement réglementée par la directive européenne 2010/63/UE, qui exige notamment le respect des principes des « 3R » (Réduction, Raffinement, Remplacement). Leur utilisation doit être rigoureusement justifiée et limitée aux études pour lesquelles il n’y a pas d’espèce alternative. Elle n’est souvent envisagée qu’après des études préalables dans des modèles de petits animaux.
ii. Les animaux doivent être nés en captivité de parents nés aussi en captivité dans des élevages agréés et la capture d’animaux sauvages est strictement interdite. Dans les contextes de crise sanitaire avec forte demande d’études précliniques chez les PNH, cette contrainte peut compliquer l’accès à une ressource limitée en nombre d’animaux.
iii. Leur coût important est fréquemment un facteur limitant en recherche préclinique.

8Cependant, les modèles PNH sont parfois incontournables, du point de vue scientifique ou réglementaire, et représentent des outils essentiels pour accélérer la R&D de nouvelles contremesures en cas de crise sanitaire, ou en préparation de futures crises.

3 COVID-19 : développement de modèles d’infection chez les PNH

9Alors que les premiers cas de COVID-19 ont été signalés à Wuhan en Chine en décembre 2019, l’OMS a déclaré officiellement que l’épidémie de COVID-19 constituait une « urgence de santé publique de portée internationale » le 30 janvier 2020 alors que la propagation de l’épidémie devenait incontrôlable et se propageait dans de nouveaux pays causant des cas graves avec un taux mortalité atteignant 4 à 5% à Wuhan (Singh et al., 2021b). Cette alerte a permis de coordonner les efforts internationaux et de mobiliser les ressources disponibles. En effet, pour répondre à ces enjeux sanitaires, la recherche s’est rapidement mobilisée pour étudier l’infection par le SARS-CoV-2, un nouveau membre de la famille des bêta-coronavirus, et la maladie associée, la COVID-19. La mise en place de réseaux de surveillance, le développement de tests fiables pour identifier les malades, les premiers tests de repositionnement de molécules thérapeutiques et le développement de modèles animaux, comme le hamster doré, le furet et les PNH, ainsi que le développement d’outils d’analyse dans le but de développer des traitements et des vaccins ont été parmi les premières étapes clés pour lutter contre la pandémie déclarée par l’OMS le 11 mars 2020.

3.1 Gestion des ressources

10Face à l’ampleur de la crise, une majorité des structures et infrastructures de recherche a réorienté son activité sur la COVID-19. Des fonds d’urgence ont été débloqués rapidement par les gouvernements, les institutions internationales et des sociétés philanthropiques. L’industrie pharmaceutique s’est également très fortement mobilisée. En France, dès les premières semaines de la crise, REACTing a été chargée par le gouvernement français de structurer rapidement une réponse scientifique, notamment en sélectionnant des projets de recherche prioritaires. Dans ce contexte, la structure de recherche IDMIT (Infectious Diseases Models for Innovative Therapies), infrastructure spécialisée dans la recherche préclinique utilisant les PNH pour l’étude des maladies infectieuses humaines, y compris celles transmises par voie respiratoire, a été sollicitée très tôt pour développer un modèle PNH d’infection par le SARS-CoV-2 afin de tester rapidement des stratégies vaccinales et thérapeutiques avant de potentiels essais cliniques chez l’humain. Dès mars 2020, les ressources de l’infrastructure ont été mobilisées pour la lutte contre la COVID-19.

3.2 Mise en place de modèles d’infection par le SARS-CoV-2 chez le PNH

3.2.1 De la recherche clinique à la recherche préclinique

11Très rapidement, des isolats viraux de patients infectés par le SARS-CoV-2 ont été mis à disposition par les centres nationaux de référence, les NIH (National Institutes of Health) et les organisations internationales et les différents acteurs de la recherche. Certains aspects de la pathogenèse de la COVID-19 ne pouvant pas être explorés directement chez les patients, le recours à des modèles animaux étaient indispensables, permettant des prélèvements répétés dès les toutes premières phases de l’infection ainsi que la collecte de tissus profonds. La pertinence des modèles animaux dépend à la fois de leur permissivité à l’infection et de leur capacité à reproduire la pathologie observée chez l’Homme. Des modèles de souris ont été développés bien qu’elles ne soient pas un hôte naturel du SARS-CoV-2 et qu’elles nécessitent leur adaptation, par exemple par le transfert de transgènes exprimant le récepteur humain à l’« angiotensin-converting enzyme 2 » (ACE2), également récepteur pour le virus (Bao et al., 2020). L’utilisation des hamsters et des furets, susceptibles à l’infection sans adaptation de l’hôte et sans adaptation du virus, s’est rapidement répandue. Le hamster est encore en 2025 un modèle privilégié pour les études précliniques précoces. L’utilisation de ces deux espèces présente toutefois des limites, en raison de différences métaboliques et du système immunitaire. Par ailleurs, ils souffrent du manque d’outils avancés pour l’étude des interactions hôtes/pathogènes, comme la connaissance du génome complet et annoté. Rapidement, des modèles de primates non-humains ont été développés, ces espèces étant susceptibles à l’infection expérimentale par les virus humains par voie respiratoire et reproduisant les symptômes de l’infection aiguë. De plus, grâce à des données antérieures à 2020, il était connu que les primates non-humains étaient sensibles à des coronavirus proches, dont le MERS-CoV et le SARS-CoV-1 (Cockrell et al., 2018 ; de Wit et al., 2020 ; Rockx et al., 2020 ; Sutton & Subbarao, 2015).

3.2.2 Etablissement des modèles de COVID-19 chez les PNH

12En France, l’infrastructure IDMIT a initié ses recherches sur le PNH en mars 2020 après l’obtention des autorisations réglementaires nécessaires. L’expertise acquise avec d’autres modèles de pathogènes respiratoires (virus de la grippe, Bordetella pertussis) ainsi que la concertation au sein de groupes d’experts internationaux a permis de définir les protocoles de référence pour la réalisation des infections respiratoires. L’exposition de macaques cynomolgus au SARS-CoV-2 a consisté en l’instillation combinée de 9/10 de l’inoculum viral dans la trachée à l’entrée des poumons et 1/10 déposé dans les narines pour cibler le tractus respiratoire supérieur, pour une dose totale comprise entre 1x105 et 1x106 PFU/PNH (Maisonnasse et al., 2020). Cette approche combinée a été la plus largement utilisée dans la communauté scientifique développant des modèles PNH (Rockx et al., 2020 ; Zost et al., 2020), même si certaines équipes ont également testé d’autres voies comme les expositions oculaires ou orales (Munster et al., 2020). Au début de la pandémie, différentes espèces de PNH ont été évaluées afin d’identifier celles qui reproduisent au plus juste la physiopathologie de l’infection par le SARS-CoV-2 chez l’Homme. Il s’agit en particulier du macaque rhésus (Macaca mulatta), du macaque cynomolgus (Macaca fascicularis), du babouin (Papio anubis), du singe vert (Chlorocebus sabaeus) et du ouistiti (Callithrix jacchus ; Lu et al., 2020 ; Woolsey et al., 2021 ; Tableau 1). Il s’est avéré rapidement que les modèles d’infection chez le macaque cynomolgus et le macaque rhésus étaient les plus pertinents. Ces deux espèces représentent des modèles assez équivalents et sont relativement accessibles et faciles à manipuler et de nombreux outils pour le suivi immunologique étaient déjà disponibles. Le modèle utilisé à IDMIT a été décrit par Maisonnasse et al. (2020) : il consiste en l’infection des macaques cynomolgus qui induit des symptômes légers à modérés, tout comme chez la majorité des patients (Maisonnasse et al., 2020). Des lésions pulmonaires modérées ont été décelées sur les scans de tomodensitométrie (CT), consistant plus précisément en des opacités focales en verre dépoli, typiquement associées à un épaississement pleural. Ces lésions étaient détectables dès le deuxième jour post-infection et ont persisté jusqu’à deux semaines chez certains PNH. Aucun des animaux n’a développé de forme sévère de la maladie comparable aux formes graves observées chez l’Homme deux à quatre semaines post-infection, notamment chez les patients atteints de comorbidités. La charge virale, mesurée dans différents compartiments à l’aide d’écouvillons nasaux et trachéaux, présente un pic dès le deuxième jour et reste détectable pendant une dizaine de jours. La réplication virale a été également démontrée dans les voies respiratoires profondes, comme en atteste la détection du virus dans les lavages broncho-alvéolaires et, à plus faible niveau, dans le tractus digestif ainsi que dans les écouvillons rectaux. Rockx et al. (2020) ont comparé l’infection au SARS-CoV-2 et au Mers-CoV chez des macaques cynomolgus jeunes et âgés (Rockx et al., 2020). Ils décrivent une maladie peu symptomatique et rapportent des lésions pulmonaires modérées sans différence de sévérité associée à l’âge. Toutefois, ils ont observé un délai dans la cinétique de la charge virale et une réplication plus importante chez les animaux plus âgés dans le tractus respiratoire supérieur. Il semblerait que l’une des différences principales avec le MERS-CoV, mise en lumière dans ce modèle, soit le tropisme du SARS-CoV-2 pour la muqueuse nasale favorisant la transmission respiratoire de ce dernier, tout comme la grippe. Des études similaires ont été menées chez le macaque rhésus (Munster et al., 2020 ; Yu et al., 2020b). L’infection au SARS-CoV-2 provoque dans cette espèce une maladie respiratoire modérée et transitoire, des infiltrats pulmonaires visibles sur les radiographies pulmonaires et des charges virales proches de celles observées chez le macaque cynomolgus, c’est-à-dire une excrétion virale élevée dans les voies respiratoires supérieures et inférieures et parfois au niveau du tractus intestinal. Comme chez l’humain, une séroconversion est observée une semaine après l’infection, accompagnée d’une diminution progressive de la charge virale (Chandrashekar et al., 2020).

Tableau 1

Tableau 1

Diversité des modèles d’infection par le SARS-CoV-2 chez les PNH.

13Au total, l’ensemble des modèles d’infection au SARS-CoV-2 chez le macaque reproduisent de nombreux aspects de l’infection humaine au SARS-CoV-2, notamment le développement d’une pneumonie virale interstitielle aiguë et des charges virales élevées. La mise en place de modèles précliniques non létaux reproduisant les formes non sévères de la COVID-19 est adaptée à l’étude de l’immunopathogenèse et des aspects virologiques de l’infection. Ces modèles ont été essentiels dans l’évaluation des premières molécules thérapeutiques de repositionnement et le développement des vaccins. La limite de ces modèles étant qu’il n’est a priori pas possible de reproduire complètement les cas de pathologie sévère, aboutissant parfois au décès des patients.

Figure 1

Figure 1

L’infection par instillation du SARS-CoV-2 chez le macaque cynomolgus provoque des symptômes modérés, avec notamment des lésions pulmonaires de faible intensité, comme observé chez la majorité des patients. LBA : liquide broncho-alvéolaire.
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3.2.3 Emergence de « variants préoccupants » et évolution des modèles de PNH

14L’émergence de nouveaux variants du SARS-CoV-2 contenant des mutations affectant la transmission et la gravité de la maladie a nécessité l’adaptation régulière des modèles PNH pour l’évaluation de l’efficacité d’anticorps monoclonaux ou de candidats vaccins vis-à-vis des nouveaux mutants d’échappement. Ainsi, à partir de 2021, des modèles précliniques utilisant les souches Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.251), ou Delta (B.1.617.2) ont été établis chez le macaque (Baek et al., 2022 ; Chandrashekar et al., 2021 ; Hermet et al., 2023 ; Pavot et al., 2023 ; Zabaleta et al., 2022) et ont permis une analyse comparée de la pathogénie des variants Wuhan, Delta et Beta. Comme chez l’Homme, l’infection par le variant Delta chez le macaque se caractérise par une réplication plus rapide et plus forte, une plus longue persistance dans le tractus respiratoire et une tendance à un score plus élevé de la pathologie pulmonaire (Hermet et al., 2023 ; Routhu et al., 2022).

15En novembre 2021, le variant Omicron (B.1.1.529) est apparu en Afrique du Sud devenant rapidement prédominant dans la majorité des pays avec plus de 30 substitutions d’acides aminés dans la protéine Spike. Ces mutations augmentent l'affinité de la liaison de la Spike au récepteur ACE2 entraînant une entrée virale facilitée et une évasion immunitaire accrue (Khandia et al., 2022). L’infection expérimentale du macaque rhésus ou cynomolgus par le variant Omicron BA.1 (Yu et al., 2023) s’est caractérisée, tout comme chez les humains, par une pathogénicité réduite, des lésions pulmonaires moins étendues et des charges virales plus faibles par comparaison aux variants précédents (Fenwick et al., 2022 ; van Doremalen et al., 2022). Entre 2022 et 2024, de nouveaux variants Omicron ont successivement émergé nécessitant des mises à jour régulières des modèles avec la souche circulante du moment (Fenwick et al., 2023 ; Hérate et al., 2023 ; Gagne et al., 2024). Ainsi, les modèles précliniques de la COVID-19 chez le PNH ont dû faire l’objet d’une réévaluation continue, tout comme les outils utilisés pour les analyser.

3.3 Importance des modèles PNH pour l’évaluation de molécules thérapeutiques

16Dès le début de la pandémie de COVID-19, la nécessité de repositionner des molécules thérapeutiques est apparue essentielle dans l’attente des développements de candidats vaccins et de thérapeutiques plus spécifiques. Dans ce cadre, de nombreuses molécules déjà commercialisées pour d’autres maladies ont été testées contre le SARS-CoV-2. Cette approche peu apparaître particulièrement intéressante en période de crise en raison du gain de temps, du gain économique et de l’impact sanitaire rapide attendu. Ainsi des criblages in silico et in vitro ont pu identifier des molécules d’intérêt (Bakowski et al., 2021 ; Jang et al., 2021 ; Pizzorno et al., 2020) et leur efficacité contre le SARS-CoV-2 in vivo a été évaluée en première intention dans des modèles de petits animaux. De nombreux candidats thérapeutiques ont été identifiés. Les modèles de culture cellulaire et de petits animaux de laboratoire ont néanmoins montré leurs limites à prédire l’efficacité chez l’Homme. Les mécanismes d’entrée du virus pouvaient être différents en fonction du type de cellules, aboutissant à des résultats discordants en fonction des tests in vitro utilisés (Yuan et al., 2022) et sans rapport avec les doses thérapeutiques nécessaires. Ces résultats décevants ont renforcé l’importance de modèles physiopathologiques plus proches de l’Homme tels que les modèles de rongeurs et de PNH. Les doses et voies d’administration des molécules repositionnées n’étaient pas forcément optimales pour une utilisation contre le SARS-CoV-2 (Simonis et al., 2021). Les candidats de repositionnement les plus prometteurs ont été réévalués contre l’infection SARS-CoV-2 chez le macaque rhésus ou le macaque cynomolgus, comme le remdesivir (Williamson et al., 2020), l’hydroxychloroquine (Maisonnasse et al., 2020), le favipiravir (Marlin et al., 2022), le baricitinib (Hoang et al., 2021) ou le lopinavir. Au cours de cette période de crise, les données précliniques d’efficacité obtenues dans le modèle PNH ont contribué à l’orientation des stratégies en santé publique. Dès le premier semestre 2020, l’infrastructure IDMIT a évalué l’efficacité de l’hydroxychloroquine (Maisonnasse et al., 2020), dont l’utilisation controversée comme molécule anti-SARS-CoV-2 occupait une place importante dans le débat scientifique et public, et du favipiravir, molécule antivirale dont l’efficacité avait été montrée dans le modèle hamster (Abdelnabi et al., 2021 ; Driouich et al., 2021 ; Kaptein et al., 2020). Ainsi, l’absence d’efficacité de l’hydroxychloroquine, administrée seule ou en association avec l'azithromycine, en traitement prophylactique ou thérapeutique, a été formellement démontrée dans le modèle PNH (Maisonnasse et al., 2020). Ces résultats ont ensuite été confirmés par les essais cliniques initiés chez l’Homme (Simonis et al., 2021). De même, l’évaluation du favipiravir dans le modèle PNH a démontré l’absence d’efficacité contre le SARS-CoV-2 (Marlin et al., 2022). Dans certains cas, des effets délétères sévères ont été observés chez les PNH traités et infectés par le SARS-CoV-2. Ces résultats précliniques ont contribué à l’interruption des essais cliniques en cours de préparation avec cette molécule (Bosaeed et al., 2022).

17L’utilisation d’anticorps ciblant le SARS-CoV-2 a constitué également une stratégie particulièrement utilisée dans la lutte contre la COVID-19. Comme pour les molécules de repositionnement, le modèle PNH s’est révélé pertinent pour l’évaluation de nouveaux anticorps neutralisants généralement isolés chez des patients préalablement infectés par le SARS-CoV-1 ou le SARS-CoV-2 puis souvent améliorés in vitro. Plusieurs voies d‘administration ont été testées, notamment l’injection intraveineuse (Baum et al., 2020 ; Fenwick et al., 2023 ; Hérate et al., 2023 ; Jones et al., 2021 ; Maisonnasse et al., 2021) ou l’administration par nébulisation dans les voies respiratoires (Hermet et al., 2023). L’efficacité de ces anticorps a été démontrée chez le PNH lorsqu’ils étaient administrés à titre prophylactique, avant ou après l’exposition au virus (Fenwick et al., 2022) et certains ont ensuite été évalués en essais cliniques puis mis sur le marché, comme le bamlanivimab ou le casirivimab. En outre, le modèle PNH a permis de caractériser la persistance de ces anticorps chez les individus et d’estimer, par la modélisation, le temps de protection après injection (Fenwick et al., 2023 ; Maisonnasse et al., 2021). La majorité de ces anticorps neutralisants existants se sont révélés, par la suite, moins efficaces contre les nouveaux variants (VanBlargan et al., 2022). Néanmoins, des études PNH montrent que l’efficacité de certains anticorps non encore développés en clinique pourraient avoir un large spectre d’activité, y compris vis-à-vis d’autres types de coronavirus.

3.4 Importance des modèles PNH pour le développement des vaccins contre la COVID-19

18L’arsenal disponible pour lutter contre une épidémie virale comprend les outils de prévention et de diagnostics, les traitements, incluant immunomodulateurs, antiviraux et anticorps, et les vaccins. Le développement d’un vaccin contre la COVID-19 a commencé dès les premiers mois de 2020. Au premier semestre, l’évaluation du vaccin ADN INO-4800 développé par Inovio Pharmaceuticals et du vaccin inactivé par Sinovac a été menées chez le macaque rhésus révélant une réponse immunitaire et une protection partielle des animaux contre la maladie avec une réduction de la charge virale dans les voies respiratoires (Gao et al., 2020 ; Yu et al., 2020a). L’un des premiers vaccins ayant été mis sur le marché en Europe et en France, le vaccin nCoV-19 utilisant le vecteur adénoviral ChAdOx1 (AstraZeneca/Oxford) a d’abord été évalué chez la souris puis chez le macaque rhésus avant les premiers essais cliniques chez l’Homme. Dans le modèle PNH, ce vaccin a permis une réduction de la charge virale qui reste néanmoins détectable et une protection des individus contre la pneumonie (van Doremalen et al., 2020). De la même manière, le vaccin ARN de Moderna (mRNA-1273) a été évalué chez le macaque rhésus et a montré une forte induction d’anticorps neutralisants, une réponse des cellules T auxiliaires de type 1 (Th1), et une protection contre les lésions pulmonaires. Aucune charge virale n’a été détectée dans les écouvillons nasaux des animaux vaccinés après vaccination à la plus haute dose testée (Corbett et al., 2020). Quant au vaccin ARN BNT162b2 de Pfizer/BioNTech, il a démontré son pouvoir immunogène chez la souris et macaque rhésus soutenant les essais cliniques chez l’Homme, le vaccin protégeant notamment le tractus respiratoire inférieur comme en témoigne l’absence de réplication virale (Vogel et al., 2021). De nombreux autres vaccins ont été testés chez les PNH avant d’obtenir pour certains l’autorisation de procéder à des essais cliniques (Mukhopadhyay et al., 2021). Le modèle PNH a permis à la fois, de valider la sécurité du vaccin, de démontrer son immunogénicité humorale et cellulaire et de valider ses capacités de réduire la charge virale chez les sujets infectés. Ainsi, ces évaluations précliniques ont joué un rôle clé dans la sélection des candidats vaccins pour les essais cliniques chez les humains.

19Comme évoqué précédemment, le virus SARS-CoV-2 a rapidement muté, notamment au niveau de la protéine Spike et de la région RBD (Receptor Binding Domain), et a acquis des propriétés de liaison plus forte à son récepteur ACE2 ainsi que des propriétés nouvelles d’évasion immunitaire notamment depuis l’apparition des variants Omicron (Ao et al., 2022 ; Chen et al., 2024). Dès l'émergence des premiers variants Beta et Delta, des modèles PNH ont été utilisés pour tester l’efficacité des vaccins candidats contre ces nouvelles souches. Il a été démontré chez le macaque rhésus que le vaccin mRNA-1273 permettait toujours après un schéma prime-boost de protéger de l’infection par le SARS-CoV-2 B.1.351 (Beta ; Corbett et al., 2021). En revanche, l’efficacité des principaux vaccins, tels que BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna), Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) et ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) a significativement diminué vis-à-vis des nouveaux variants Omicron (Ao et al., 2022). Chez l’Homme, l'administration d'une dose de rappel du vaccin Pfizer ainsi que la vaccination des individus précédemment infectés a généré une réponse neutralisante contre Omicron, avec des titres d'anticorps de 6 à 23 fois inférieurs par rapport à ceux observés contre le variant Delta (Planas et al., 2022). De nouvelles versions de vaccins prenant en compte les mutations du virus ont été évaluées sur de nouveaux modèles de PNH infectés par le virus SARS-CoV-2 Omicron (Gagne et al., 2022 ; Routhu et al., 2023).

3.5 Limite des modèles PNH pour l’étude du SARS-CoV-2

20Bien que les modèles de PNH, tels que le macaque cynomolgus ou rhésus, reproduisent de manière fiable l’infection par le SARS-CoV-2 observée chez l’humain (en particulier la dynamique de réplication virale, les lésions pulmonaires et l’évolution clinique des formes modérées), ils ne permettent pas de modéliser les formes sévères de la maladie. En effet, contrairement à ce qui est observé chez certains patients humains, ces primates ne développent généralement ni syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), ni véritable tempête cytokinique responsable, dans les cas graves, de défaillances multiviscérales et de décès (Chandrashekar et al., 2020 ; Munster et al., 2020). Par ailleurs, les macaques utilisés en recherche sont majoritairement de jeunes adultes en bonne santé, sans comorbidité, ce qui ne reflète pas les populations humaines les plus vulnérables (sujets âgés, immunodéprimés, ou atteints de maladies chroniques). Laisser vieillir volontairement les animaux ou induire des comorbidités est rarement envisageable pour des raisons éthiques et réglementaires liées au bien-être animal. De plus, les macaques cynomolgus originaires de l’île Maurice, largement utilisés en recherche biomédicale pour leur facilité d’élevage et leur statut sanitaire, présentent une diversité génétique particulièrement réduite. Leur isolement géographique depuis plusieurs siècles a conduit à une forte homozygotie, notamment au niveau du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), ce qui entraîne des réponses immunitaires très homogènes entre individus (Wiseman et al., 2013). Si cette homogénéité est parfois un avantage pour la standardisation des essais précliniques, elle limite la transposabilité des résultats à la diversité immunogénétique humaine.

21Dans certains cas, notamment pour l’évaluation de traitements, une transposition partielle des résultats obtenus chez le PNH vers l’humain a été observée. Par exemple, l’administration intraveineuse de Remdesivir chez le macaque a montré une réduction significative de la charge virale et une amélioration clinique (Williamson et al., 2020). Toutefois, chez l’humain, les résultats ont été plus nuancés. Dans l’essai clinique SOLIDARITY conduit par l’OMS, le Remdesivir n’a pas démontré d’effet significatif sur la mortalité à 28 jours, sur l’initiation de la ventilation mécanique ou sur la durée d’hospitalisation (Pan et al., 2021). Au-delà de petites différences immunologiques, pharmacocinétiques et métaboliques entre les PNH et l’Homme, ces divergences s’expliquent plutôt par le délai d’administration : les traitements sont souvent donnés très précocement chez l’animal, alors qu’en pratique clinique humaine, le diagnostic est posé plus tardivement, réduisant potentiellement l’efficacité antivirale. Ainsi, bien que les modèles PNH soient essentiels pour une première évaluation de la tolérance, de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement, les résultats qu’ils fournissent doivent toujours être confirmés par des essais cliniques rigoureux chez les humains.

22Enfin, à plus long terme, dans un contexte où la population a acquis une immunité spécifique contre le SARS-CoV-2, les objectifs de la recherche évoluent vers une meilleure protection des populations à risque, notamment les personnes âgées ou présentant des comorbidités. Si l'on souhaite continuer à utiliser les PNH dans ce cadre, il serait pertinent de développer des modèles intégrant certaines comorbidités humaines de manière contrôlée (comme le diabète, l'obésité ou l’hypertension), afin de mieux refléter la diversité des réponses observées en clinique. Toutefois, ces modèles restent rares, en raison de leur coût élevé, de leur complexité expérimentale et des enjeux éthiques importants qu’ils soulèvent (Brown et al., 2021 ; Sato et al., 2023). Enfin, ils dépendent de l’importation depuis des pays lointains pouvant entraîner des tensions d’approvisionnement.

4 Les modèles précliniques de Monkeypox chez les PNH

4.1 Contexte sanitaire en 2022

23Après avoir enregistré une flambée des cas de Mpox en Europe et en Amérique, en dehors de sa zone endémique traditionnelle, l’Afrique centrale et de l’ouest, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) déclare le Mpox « urgence de santé publique de portée internationale » dès juillet 2022. Cette épidémie est causée par un nouveau « variant » du virus Monkeypox (MPXV) classé dans la clade IIb, proche d’une souche circulant en Afrique de l’ouest (Naga et al., 2025). En France, entre mai et septembre 2022, 4 856 cas ont été reportés principalement chez des hommes âgés de plus de 15 ans (97 % ; Krug et al., 2023). La transmission s’est essentiellement propagée au sein des communautés masculines homosexuelles et bisexuelles (HSH), contrastant avec les précédentes épidémies, où les transmissions interhumaines restaient limitées et survenaient principalement après un contact direct avec un animal ou un patient infecté (Huang et al., 2022). La létalité du virus variait historiquement entre 1 et 12 % en fonction des clades (Mitjà et al., 2023). En 2022, l’épidémie a cependant présenté un profil épidémiologique inédit, avec une transmission majoritairement sexuelle, voie jusque-là jamais documentée pour ce virus (Girometti et al., 2022 ; Allan-Blitz et al., 2023 ; Sah et al., 2022). Face à l’émergence du Mpox en France en mai 2022, une réponse structurée a été activée très rapidement grâce à la coordination entre Santé publique France, les Centres Nationaux de Référence (CNR), la Haute autorité de Santé, l’ANRS‑MIE (intégrant REACTing), et les comités de recherche clinique. Ce dispositif a permis de déployer une surveillance renforcée des patients et des clusters, des financements urgents/flash de la recherche, le séquençage viral et des recommandations cliniques en quelques semaines seulement, tout en déployant des campagnes de prévention ciblées auprès des populations à risque. Des campagnes de vaccination à l’aide d’un vaccin de 3ème génération ciblant les orthopoxvirus (Imvanex® ou Jynneos®) ont notamment était menées auprès des HSH, des travailleurs du sexe et du personnel soignant exposé.

4.2 Les premiers modèles de Mpox chez le PNH avant la crise sanitaire de 2022

24Le Mpox est une maladie zoonotique causée par le virus Monkeypox, un orthopoxvirus de la famille des Poxviridae tout comme le virus de la variole (VARV). Il a été identifié pour la première fois en 1958 au Danemark chez des macaques cynomolgus de laboratoire (von Magnus et al., 1959).

25L’ensemble des modèles d’infection par le MPXV chez le PNH développés avant 2022 sont des modèles d’infections sévères souvent létales et peu représentatifs de la physiopathologie et la transmission qui caractérisent l’épidémie de 2022. L’objectif de ces modèles historiques était d’utiliser le MPXV comme modèle de substitution pour l’étude du virus de la variole et des menaces bioterroristes. Le premier modèle de Mpox chez le PNH a été décrit en 1978 chez le macaque rhésus infecté par voie orale (Polozov et al., 1978). La majorité des modèles développés par la suite chez le PNH ont utilisé les souches les plus pathogènes de la clade I, notamment la souche Zaïre 89. L’infection expérimentale était majoritairement réalisée par voie intraveineuse et ne reproduisait donc pas la transmission naturelle du virus (Denzler et al., 2011 ; Goff et al., 2011a ; Heraud et al., 2006 ; Hirao et al., 2011 ; Hooper et al., 2004 ; Huggins et al., 2009 ; Johnson et al., 2011). D’autres modèles d’infection par le MPXV chez le macaque ont fait appel à des épreuves virales par voie respiratoire, que ce soit par voie aérosol ou par instillation trachéobronchique, toutes deux favorisant aussi des formes sévères (Goff et al., 2011b ; Grant et al., 2010 ; Hatch et al., 2013 ; Nalca et al., 2010 ; Russo et al., 2018 ; Stittelaar et al., 2005). Seul un groupe japonais avait essayé de développer d’autres types de modèles plus proches de la transmission naturelle, en utilisant la voie sous-cutanée (Iizuka et al., 2017 ; Saijo et al., 2009). Les différents modèles sont récapitulés en Tableau 2.

4.3 Évolution des modèles précliniques de Mpox chez le PNH à partir de 2022

26La propagation rapide du Mpox dans les populations HSH a posé de nouvelles questions, notamment sur les voies d’entrée du virus et ses nouvelles modalités de transmission (Allan-Blitz et al., 2023). La mise en place d’un nouveau modèle préclinique chez le PNH a consisté en l’utilisation, à la fois, d’un isolat viral responsable de l’épidémie en cours en 2022 (clade IIb) et à la reproduction de la voie de transmission observée en l’occurrence, la transmission par contacts intimes et sexuels. Dès le début de l’épidémie, plusieurs équipes dont l’infrastructure IDMIT, en France, ont évalué chez le macaque cynomolgus des voies d’entrée plus proches de la transmission naturelle : les voies rectales et intradermiques pour mimer la pénétration et le contact cutané lors d’un acte sexuel (Herate et al., 2025). L’établissement de ces modèles PNH était un prérequis afin de tester l’efficacité de vaccins existants ou de nouveaux candidats.

27L’épidémie de Monkeypox survenue en 2022 s’est majoritairement caractérisée par des formes cliniques bénignes, marquées par une éruption cutanée limitée à moins de dix lésions, localisées principalement au niveau des régions ano-génitales et orales. Les symptômes systémiques précédant l'éruption comprenaient la fièvre, la léthargie, la myalgie, des maux de tête et la lymphadénopathie (gonflement des ganglions lymphatiques ; Araf et al., 2024 ; Girometti et al., 2022 ; Thornhill et al., 2022). La grande majorité des patients récupéraient en quelques semaines. Quelques cas de réinfection ont été rapportés l'année suivante (Hazra et al., 2024 ; Musumeci et al., 2023).

28Au sein de l’infrastructure IDMIT, différents modèles d’infection au Mpox de la Clade IIb ont été développés : par voie intradermique seule, par voie rectale seule et par combinaison des deux voies (Herate et al., 2025). Les caractéristiques cliniques se sont révélées proches de celles observées chez l’Homme, notamment des lésions cutanées plus nombreuses en cas d’infection intradermique, un épisode fiévreux associé à une baisse de l’appétit et une perte de poids, une lymphadenomégalie et des exsudats rectaux lors de l’infection par voie rectale. Ce modèle préclinique a permis de tester différents protocoles de vaccination proposés aux populations à risque. Le vaccin « Modified-Vaccinia-Ankara » (MVA), vaccin anti-variolique de 3ème génération développé après l’éradication de la variole, a ainsi pu être évalué en préclinique. L’étude a montré que l’administration de deux doses de MVA est efficace pour protéger d’une infection par voie rectale. En revanche, le MVA administré quatre jours après l’exposition au virus par voie rectale, pour mimer un contact à risque et comme recommandé par les autorités sanitaires, n’a pas permis de protéger efficacement contre le Mpox.

Figure 2

Figure 2

L’infection par voie rectale du macaque cynomolgus par le MPXV récapitule la majorité des symptômes observés chez l’Homme lors d’une transmission sexuelle.
Created in BioRender. Herate, C. (2025) https://BioRender.com/​6gtqejx

29D’autres équipes ont parallèlement développé des modèles précliniques chez le PNH afin de répondre à la crise sanitaire de 2022. L’infection du macaque cynomolgus mimant une transmission simultanée par voie oculaire, orale, rectale et sous-cutanée induit une maladie non létale proche de la physiopathologie observée chez l’Homme pendant la crise sanitaire avec notamment l’apparition de lésions d’abord aux sites d’infection puis une extension des lésions vers les membres et le dos, ainsi qu’une lymphadénopathie inguinale bilatérale (Li et al., 2024). Chez le macaque rhésus (Aid et al., 2023) des modèles d’infection intrarectale et intradermique ont été mis en place et comparés à un modèle par voie intraveineuse en utilisant un isolat MPXV datant de 2022. Cependant, de nombreux groupes ont continué à utiliser des modèles d’infection par voie intraveineuse chez le PNH en utilisant soit une souche récente de la clade IIb (Jacob-Dolan et al., 2024 ; Ye et al., 2024) soit une souche antérieure à la crise sanitaire de la clade I (Mucker et al., 2024) isolée avant 2022 pour évaluer et comparer de nouveaux candidats vaccins. Deux groupes américain et américano-canadiens ont évalué des vaccins à base de Horsepox virus ou à base d’ARNm (BNT166) dans des essais précliniques utilisant des modèles de challenge MPXV clade I intratrachéal (Noyce et al., 2023 ; Zuiani et al., 2024). Les différents modèles sont récapitulés en Tableau 2.

30En l’espace de 2 ans et demi, plusieurs nouveaux vaccins notamment des vaccins à base d’ARNm ont été développés et évalués dans des modèles d’infection PNH par le MPXV. Les modèles utilisés sont variés et les formes sévères de la maladie ont été privilégiées pour évaluer l’efficacité de vaccins. Dans ce même temps, aucune étude publiée n’a été menée chez le PNH pour évaluer d’éventuels traitements anti-viraux.

4.4 Limites et perspectives des modèles d’infection Mpox chez le PNH

31Malgré leur utilité pour l’étude de la physiopathologie et l’évaluation préclinique de vaccins ou de traitements, les modèles de Mpox chez le primate non-humain (comme le macaque cynomolgus ou rhésus) présentent plusieurs limites. Tout d’abord, la majorité des modèles établis modélisent des formes plus sévères que celles observées chez les humains dans l’épidémie récente (clade IIb), ce qui limite leur représentativité, notamment pour les cas bénins ou localisés. Par ailleurs, la transmission sexuelle, prédominante en 2022, n’est pas évidente à modéliser car elle associe une transmission rectale, épidermique/dermique et potentiellement orale, rendant difficile l’étude des mécanismes spécifiques. Enfin, les protocoles (souches virales, voies d’infection, doses) restent hétérogènes entre études, et la mise en place de ces modèles impose des coûts élevés dus à des protocoles de confinement exigeants et des contraintes éthiques importantes, notamment en raison de la gravité des symptômes induits. Ces limites soulignent l’importance de développer des modèles alternatifs ou complémentaires, notamment chez le petit animal, pour certaines questions spécifiques ou d’avoir recours à des essais cliniques dans le cadre de molécules de repositionnement comme le tecovirimat.

Tableau 2 (suite)

Tableau 2 (suite)

Évolution des modèles d’infection par le Mpox chez les PNH.

5 L’utilisation des macaques : un enjeu stratégique de souveraineté nationale

32La réactivité des infrastructures de recherche et des compagnies pharmaceutiques d’un pays face à une crise sanitaire est critique pour le positionnement d’un état dans sa gestion de la riposte sanitaire et son indépendance pour la gestion de cette crise. En cas de crise sanitaire due à un pathogène émergent, de nombreuses ressources nécessitent d’être mobilisées. Le développement de candidats vaccinaux et thérapeutiques repose d’abord sur l’existence de laboratoires adaptés, disposant des niveaux de biosécurité requis, mais également de structures capables de concevoir et de produire de nouveaux candidats, qu’il s’agisse de vaccins ou de traitements, en vue de leur évaluation préclinique et clinique. La préexistence de réseaux de recherche est aussi primordiale pour la mise en place rapide de nouveaux modèles et pour l’évaluation de contre-mesures. Enfin, la disponibilité des animaux pour effectuer des essais précliniques, en particulier des PNH est critique. Pendant la crise de la COVID-19, l’arrêt des exportations de macaques asiatiques a entraîné une forte tension sur le marché, intensifiant la concurrence pour l’achat de macaques cynomolgus mauriciens et provoquant une hausse significative des prix. Dans ce contexte, le CNRS a souhaité augmenter la capacité d’accueil de la station de primatologie située à Rousset, en France, afin de répondre à la hausse des demandes en macaques rhésus et cynomolgus.

33Cette situation inédite a rappelé la fragilité de la situation en France et en Europe et notre dépendance pour l’import de macaques.

6 État des méthodes alternatives aux modèles PNH

34Au regard de ce que nous avons décrit plus haut, il existe de nombreuses raisons de chercher autant que possible des voies substitutives aux modèles PNH lorsque cela est scientifiquement possible. Les crises sanitaires ont mis en évidence à la fois leur importance et leurs limites. Il est donc clair qu’aujourd’hui, nous devons tenter de réduire notre dépendance aux modèles PNH, en particulier dans le cadre des situations d’urgence sanitaire où les ressources sont limitées. De nombreuses approches se sont développées ces dernières années, notamment celles à base de cellules souches [cultures 2D, 3D, organoïdes, organes sur puces et systèmes microphysiologiques (MPS)]. Dans le contexte du COVID-19, de nombreuses études ont utilisé ces modèles pour comprendre la pathogénèse et le tropisme du virus, ainsi que pour étudier la réponse immunitaire dans différents organes et tissus en vue de développer des thérapies (Monteil et al., 2020 ; Schweitzer & Bachelard, 2023). Par exemple, une équipe a travaillé sur des organoïdes intestinaux humains et a montré que le SARS-CoV-2 se réplique activement dans les entérocytes (Lamers et al., 2020). Grâce à des organoïdes cérébraux dérivés de cellules souches embryonnaires, il a également été montré que le SARS‑CoV‑2 infecte préférentiellement les cellules gliales et les cellules du plexus choroïde, sans réplication significative ni mort cellulaire immédiate (McMahon et al., 2021). Enfin, différents modèles d’organoïdes pulmonaires ont été développés, notamment des « lung organoïdes » contenant des cellules épithéliales et des cellules alvéolaires de type I et II, avec une expression élevée d’ACE2 et de TMPRSS2 permettant l’évaluation des traitements. De nombreux inhibiteurs de l’entrée cellulaire du SARS-CoV-2 ont pu être criblés et validés en amont sur ces organoïdes comme l’imatinib, l’acide mycophénolique ou encore le dichlorhydrate de quinacrine, avant d’être évalués in vivo puis en essais cliniques (Han et al., 2021). Des modèles de culture cellulaire en interface air-liquide, dérivés d’organoïdes bronchiques, ont permis d’évaluer l’efficacité du camostat, du remdesivir et d’EIDD-2801(Sano et al., 2022). Enfin, une équipe a développé un modèle MPS (Microphysiological System) appelé « human airway chip » constitué de puces microfluidiques reproduisant les voies respiratoires humaines, utilisées pour le criblage thérapeutique d’agents antiviraux contre le SARS-CoV-2 (Si et al., 2021). Toutefois, ces modèles in vitro en plein développement, bien que prometteurs, ne remplacent pas encore les PNH, car ils ne permettent pas, par exemple, de reconstituer le microenvironnement d’un tissu ni l’ensemble des interactions cellulaires, notamment avec le système immunitaire. Ils restent cependant utiles pour réduire leur utilisation, en servant de filtre préalable dans le développement de traitements, afin de limiter le nombre de candidats entrant en essai préclinique.

35Les modèles in silico, basés sur des simulations informatiques de dynamiques moléculaires, de modélisation pharmacocinétique et de réseaux biologiques, représentent une autre alternative au PNH en recherche biomédicale. Ces outils permettent de prédire l’interaction entre agents pathogènes et hôtes, d’optimiser le criblage virtuel de composés antiviraux, et de réduire significativement les coûts et les délais expérimentaux. Par exemple, des modèles in silico ont été utilisés pour simuler la liaison du SARS-CoV-2 à la protéine ACE2 et pour identifier des inhibiteurs potentiels de la protéase virale, orientant ainsi les tests in vitro et in vivo (Wen et al., 2021).

36Enfin, dans certains cas, des études de challenge humain ont été envisagées en remplacement d’étude chez le PNH. Toutefois, ces approches restent limitées à quelques études strictement réglementées, réservées à des infections auto-limitantes ou facilement traitables, ce qui est difficilement envisageable aux premiers stades d‘une crise sanitaire (Bambery et al., 2016).

7 Conclusion et perspectives

37Alors que l’épidémie de COVID-19 a profondément mis à l’épreuve nos systèmes de santé publique et nos économies face à un virus encore mal connu, et que l’émergence du Mpox dans des pays non endémiques a ravivé la menace des orthopoxvirus, ces deux crises ont aussi démontré l’efficacité de structures françaises préalablement mises en place pour la gestion des urgences sanitaires.

38Dans ces contextes, plusieurs Centres Nationaux de Référence (CNR) ont été mobilisés, notamment ceux spécialisés dans les infections respiratoires et les orthopoxvirus. En 2020, le consortium REACTing, créé lors d’épidémies antérieures, a rapidement coordonné et financé la recherche française à hauteur de 3 millions d’euros dès le mois de janvier. De manière plus large, l’ANRS-MIE, Santé publique France et l’Institut Pasteur ont réorienté leurs ressources pour faire face à l’urgence. Deux ans plus tard, lors de l’épidémie de Mpox, ces institutions se sont de nouveau mobilisées, bien que l’impact sanitaire ait été plus modéré.

39Ces expériences récentes confirment que les crises sanitaires passées (Ebola, H1N1, Zika, etc.) ont contribué à structurer durablement l’écosystème français de préparation aux urgences, en favorisant l’émergence d’agences et d’infrastructures capables de réagir avec efficacité.

40Sur le plan biomédical, les PNH ont occupé une place centrale. Dès les premiers mois de la crise COVID-19, les modèles de macaques cynomolgus ou rhésus ont permis de reproduire l’infection par le SARS-CoV-2, facilitant l’évaluation rapide de molécules repositionnées et de candidats vaccins. En 2022, bien que l’épidémie de Mpox ait été moins sévère qu’anticipé, elle a conduit à réajuster les modèles existants chez le PNH en adaptant les souches virales et les voies d’administration pour tester de nouveaux vaccins.

41Cependant, ces crises ont mis en évidence une forte dépendance européenne pour l’accès à des ressources critiques : équipements de protection individuelle, réactifs de laboratoire, médicaments, ou encore PNH pour la recherche. Cette dépendance s’explique par des choix économiques mais aussi éthiques, notamment en matière d’élevage de PNH.

42Les épidémies auxquelles l’humanité a dû faire face ces dernières années ont rappelé sa vulnérabilité face aux pathogènes émergents et soulignent l’importance de se préparer aux crises futures. Il apparaît indispensable de pérenniser les infrastructures de réponse existantes et de structurer des groupes de travail autour des Centres Nationaux de Référence (CNR), afin de couvrir un large spectre de menaces épidémiques. Il est également crucial de disposer, en permanence, du matériel hospitalier et de laboratoire nécessaire pour assurer une réponse efficace à court terme.

43Enfin, concernant les modèles animaux, les PNH restent essentiels pour valider l’efficacité et la sécurité des traitements et des vaccins en développement ; leur usage devant être optimisé. Cependant, leur utilisation est limitée par la rareté des macaques disponibles et par les contraintes liées à leur élevage. Il est donc essentiel de réduire leur recours, affiner les protocoles expérimentaux, explorer des alternatives, et de garantir un approvisionnement éthique durable et souverain.

Remerciements

44Nous souhaitons remercier Roger Le Grand pour sa relecture attentive de cette revue.

Conflit d’intérêt

45Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

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Titre Tableau 1
Légende Diversité des modèles d’infection par le SARS-CoV-2 chez les PNH.
URL http://journals.openedition.org/primatologie/docannexe/image/34063/img-1.jpg
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Titre Figure 1
Légende L’infection par instillation du SARS-CoV-2 chez le macaque cynomolgus provoque des symptômes modérés, avec notamment des lésions pulmonaires de faible intensité, comme observé chez la majorité des patients. LBA : liquide broncho-alvéolaire.Created in BioRender. Herate, C. (2025) https://BioRender.com/​xvnmzuo
URL http://journals.openedition.org/primatologie/docannexe/image/34063/img-2.jpg
Fichier image/jpeg, 242k
Titre Figure 2
Légende L’infection par voie rectale du macaque cynomolgus par le MPXV récapitule la majorité des symptômes observés chez l’Homme lors d’une transmission sexuelle.Created in BioRender. Herate, C. (2025) https://BioRender.com/​6gtqejx
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Titre Tableau 2
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Titre Tableau 2 (suite)
Légende Évolution des modèles d’infection par le Mpox chez les PNH.
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Pour citer cet article

Référence électronique

Cécile Herate, Romain Marlin et Francis Relouzat, « Modèles précliniques de maladies infectieuses humaines chez le primate non-humain pour répondre à l’urgence sanitaire »Revue de primatologie [En ligne], 16 | 2025, mis en ligne le 02 décembre 2025, consulté le 09 février 2026. URL : http://journals.openedition.org/primatologie/34063 ; DOI : https://doi.org/10.4000/159c5

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Auteurs

Cécile Herate

Université Paris-Saclay, Inserm, CEA, Center for Immunology of Viral, Auto-immune, Hematological and Bacterial diseases (IMVA-HB/IDMIT/UMRS1184), Fontenay-aux-Roses & Le Kremlin-Bicêtre, France
Autrice pour la correspondance : cecile.herate@cea.fr

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Université Paris-Saclay, Inserm, CEA, Center for Immunology of Viral, Auto-immune, Hematological and Bacterial diseases (IMVA-HB/IDMIT/UMRS1184), Fontenay-aux-Roses & Le Kremlin-Bicêtre, France

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